以PD-1/PD-L1抗体为代表的免疫检查点抑制剂在过去的10多年中为癌症治疗带来了巨大的改变，但是这类疗法的有效性仍然有限，大多数接受免疫检查点抑制剂治疗的患者没有获得完全缓解，只有少数患者的肿瘤在治疗后可以持久消退。5月5日，在Nature杂志发表的一项最新研究中，来自Broad研究所的研究人员发现H3K9甲基转移酶SETDB1可以帮助癌细胞逃避免疫系统的杀伤。在癌症小鼠模型中阻断SETDB1后，免疫细胞的细胞杀伤活性增强，而且用免疫检查点抑制剂进行治疗后，小鼠的肿瘤发生缩小。
来源：Nature
“肿瘤细胞上的靶点不足以被免疫系统识别，是许多癌症患者无法对免疫疗法产生应答的原因之一。如果我们能在癌细胞上引入新的靶点，将会扩大对免疫疗法产生应答的患者人数。” 这项研究的通讯作者Bradley Bernstein教授解释说。研究团队了解到，癌细胞能通过改变DNA在细胞核中的包装方式来关闭一些基因的表达，从而逃脱免疫系统的监视，但这种表观遗传改变的机制目前尚不明确。为了确定与这种改变相关的基因，研究人员将肿瘤细胞中约1000个表观遗传调控因子进行了系统性地删除。然后将这些缺失某个基因的肿瘤细胞注射到小鼠体内，再用免疫检查点抑制剂对其进行治疗，来评估哪些基因的缺失能使肿瘤细胞对免疫疗法更加敏感。他们发现具有SETDB1缺失的肿瘤细胞在经过免疫检查点抑制剂治疗后很少存活下来，这表明SETDB1可能有助于癌细胞逃避免疫监测。而且癌症患者中的数据进一步表明SETDB1（1q21.3）的扩增可以产生免疫豁免型肿瘤（immune-excluded tumours），使其免受免疫治疗的损伤。
人体肿瘤中的SETDB1（1q21.3）的扩增（来源：Nature）
接下来，研究小组对SETDB1如何“保护”肿瘤细胞的机制进行了探究。他们发现删除SETDB1会导致许多转位因子（transposable elements）编码生成RNA和蛋白质。转位因子一般是在进化历史中嵌入人类基因组中的病毒遗传物质的残余物，被认为是“垃圾DNA”。在阻断肿瘤细胞中的SETDB1蛋白后，转位因子所编码的蛋白表达增加，这些蛋白之后会将免疫细胞“吸引”过来。
来源：Nature
“免疫系统将病毒蛋白视为外来入侵者，而不是人类蛋白，因此很容易被识别。如果肿瘤开始表达这些病毒蛋白，那么免疫系统将会识别，甚至有可能清除肿瘤。” 论文通讯作者Robert Manguso教授解释说。此外，将SETDB1删除后，免疫相关基因被激活，而且大部分位于转位因子附近。这些基因组域经历了快速进化，这表明SETDB1还有助于免疫系统进化并适应新的感染性难题。
来源：Nature
总的来说，SETDB1缺失所带来的两种影响都有助于免疫系统监测和杀死癌细胞，抑制SETDB1有希望使更多的患者对免疫治疗产生应答。[1] Griffin, G.K. et al. Epigenetic silencing by SETDB1 suppresses tumour intrinsic immunogenicity. Nature (2021)[2] Tumors hide from the immune system with help from this protein（来源：Broad Institute of MIT and Harvard）
