标本兼治，改变进程：从CDS指南更新探索胰岛素强化治疗的策略优化
目前，中国成人糖尿病患病率已攀升至11.2%[1]，糖尿病患者的血糖控制达标率为49.4%[2]。加强对糖尿病患者的血糖管理，提高血糖控制达标率，对减少或延缓糖尿病并发症的发生发展意义重大。
2021年4月，2020年版《中国2型糖尿病防治指南推荐》重磅发布，在2型糖尿病（T2DM）患者的胰岛素治疗路径中，胰岛素强化治疗也是重要的治疗方案之一，其推荐更新引人注目。
临床上如何使用胰岛素强化治疗？
胰岛素抵抗和β细胞功能障碍是T2DM的主要病理生理机制[3]。2020年来自中国的4C研究显示，中国人群糖尿病发病机制中24%归因于胰岛素抵抗，12%归因于β细胞功能障碍[4]。因此，理想的T2DM治疗不仅需改善血糖，还要标本兼治，改善胰岛素抵抗和β细胞功能障碍。
荟萃分析显示，新诊断T2DM患者经短期胰岛素强化治疗可改善胰岛素抵抗及β细胞功能（图1）[5]。对于已诊断的长病程的T2DM患者，短期强化治疗也可改善β细胞功能和胰岛素抵抗[6]。也就是说，胰岛素强化治疗在T2DM病程各个阶段均能发挥重要作用。
图1 短期胰岛素强化治疗可改善新诊断T2DM患者胰岛素抵抗及β细胞功能
■ 干预时机
2017版《中国2型糖尿病防治指南》对短期胰岛素强化治疗的时机和人群进行过推荐，对于新诊断T2DM患者，糖化血红蛋白（HbA1c）≥9%或空腹血糖（FPG）≥11.1mmol/L或伴有明显高血糖症状；可考虑实施短期胰岛素强化治疗[7]。
最新发表的2020年版《中国2型糖尿病防治指南》则拓展了短期胰岛素强化治疗的时机和人群，不仅对新诊断T2DM患者作出上述推荐，还建议或在单药或二联治疗时即存在显著的高血糖症状乃至酮症，或已起始胰岛素治疗且经过充分的剂量调整血糖仍未达标（HbA1c≥7.0%）者， 可直接给予短期强化胰岛素治疗（图2）。[3]
图2 2020版CDS指南短期胰岛素强化治疗方案的路径图
■ 优选患者
影响新诊断T2DM短期胰岛素强化治疗血糖缓解的因素众多。研究表明，越年轻、伴有超重的T2DM患者在胰岛素强化治疗后HOMA-IR、HOMA-β改善显著[8,9]。另外，患者积极的态度及良好的依从性也有利于保持血糖缓解[10]。
■ 预测指标
一项研究对95例新诊断T2DM患者采用胰岛素泵进行短期胰岛素强化治疗，维持血糖达标2周，1年后随访，对强化时不同葡萄糖目标范围内时间（TIR）（分别≥70%和＜70%）的患者对比糖尿病血糖缓解（脱离降糖药物，FPG＜7mmol/L，餐后2小时血糖＜10mmol/L）情况[11]。结果发现，TIR与急性胰岛素反应（AIR）显著相关（r=0.36，P≤0.001），TIR≥70%的患者随访1年时血糖缓解率仍达71.4%[11]（图3），提示强化期间较高的TIR可以预测更好的β细胞功能恢复及长期血糖结局。
图3 强化期间较高的TIR，无药缓解率更高
此外，强化治疗后FPG越低、HOMA-β和HOMA-IR改善越显著的患者，血糖缓解的时间较长[12,13]；强化治疗期间血糖达标后每日胰岛素用量的降幅越大者，强化治疗后血糖缓解率也越高[14]。
■ 后续治疗
目前对短期胰岛素强化治疗的后续治疗方案研究尚少。对于新诊断的T2DM患者，若强化治疗后获得临床缓解，应继续进行生活方式干预、定期随访并注意监测血糖；未获得临床缓解的患者可延长胰岛素强化时间或改成以二甲双胍为基础的序贯降糖治疗方案[2]；对于具有一定病程的T2DM患者，临床上常采用“先强化后简化”的治疗模式，后续治疗应个体化[2]。
加拿大学者Retnakaran R在探索短期胰岛素强化治疗的后续治疗方案中，提出一种新的治疗思路，对T2DM患者采取间歇性胰岛素强化治疗，即每3个月进行一次胰岛素强化治疗（每次治疗2周），持续2年，以期维持β细胞功能、保持长期血糖缓解。研究结果显示随访期间，上述治疗方式可维持胰岛素分泌敏感性指数-2（ISSI-2）、HbA1c、FPG稳定，且发生低血糖的风险低[15]。
一项在中国五个省的12家医院进行的单臂、干预性前瞻性研究，纳入124名新诊断T2DM患者，使用门冬胰岛素进行胰岛素泵强化治疗后，可显著改善β细胞功能及胰岛素抵抗（图4），治疗后2年的血糖缓解率仍达30.7%[16]。另一项研究纳入61例、平均病程3年的T2DM患者，给予门冬胰岛素联合地特胰岛素强化治疗4周，结果33.3%的患者β细胞功能显著改善（反映β细胞功能的ISSI-2增加≥25%），HOMA-IR也得到显著改善[17]。
图4 门冬胰岛素强化治疗显著改善新诊断T2DM患者β细胞功能及胰岛素抵抗
一项纳入757例平均病程13年、既往使用过胰岛素的T2DM的国际多中心试验，使用门冬胰岛素联合德谷胰岛素（±二甲双胍±吡格列酮 ）治疗长达78周，评估该治疗方案的疗效和安全性[18]。研究表明，门冬胰岛素联合德谷胰岛素长期治疗可有效降低HbA1c，且总体确证性低血糖事件较联合甘精胰岛素减少24%[18]（图5）。
图5 已诊断T2DM经门冬胰岛素联合德谷胰岛素长期治疗疗效和安全性良好
总 结
提高糖尿病患者血糖控制达标率，对减少或延缓糖尿病并发症的发生发展具有重要意义。胰岛素强化治疗不仅提高血糖达标率，也标本兼治，改善新诊断和已诊断T2DM患者的胰岛素抵抗和β细胞功能障碍。
无论是HbA1c≥9%或FPG≥11.1mmol/L的新诊断T2DM患者，还是单药或二联治疗时即存在显著的高血糖症状乃至酮症，以及已起始胰岛素治疗且经过充分的剂量调整血糖仍未达标的已诊断T2DM患者，都可以直接实施短期胰岛素强化治疗。通过选择恰当的干预时机、优选合适的患者、明确预测指标以及序贯个体化的后续治疗，是优化胰岛素强化治疗的重要策略。门冬胰岛素等速效胰岛素类似物具有良好的疗效和安全性，是胰岛素强化治疗之｢重器｣。
参考文献：
2.Yongze L, et al. BMJ, 2020, 369:m997
3.中华医学会糖尿病学分会. 中华糖尿病杂志, 2021, 13(4):315-408.
4.Wang T, et al. Lancet Diabetes Endocrinol, 2020, 8(2):115-124.
5.Kramer CK, et al. Lancet Diabetes Endocrinol, 2013, 1(1):28-34.
6.Shimodaira M, et al. J Endocrinol Invest, 2013 Oct;36(9):734-8.
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8.Wan XS, Li YB, et al. 2020 ADA , 2201-PUB.
9.Huang X, Li S, Yang M, et al. The effects of short-term continuous subcutaneous insulin infusion treatment on fasting glucagon-like peptide-1 concentrations in newly diagnosed type 2 diabetes. Diabetes Res Clin Pract, 2018, 138:246-252.
10.Chen A,et al. Diabetes Care, 2012, 35(3):474-81.
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16.Wang H, et al. J Clin Endocrinol Metab, 2019, 104(6):2153-2162.
17.Kramer CK, et al. Diabetes Care, 2014, 37(4):1116-23.
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