【综述】复发无功能性腺瘤（上）：新的病理分类

《Clinical and Translational Oncology》 杂志2018年10月刊载[20(10):1233-1245].西班牙Hospital Universitario de Burgos的Delgado-López PD , Pi-Barrio J , Dueñas-Polo MT等撰写的 《复发无功能性垂体腺瘤:新的病理分类、治疗指南和治疗选择的综述。Recurrent non-functioning pituitary adenomas: a review on the new pathological classification, management guidelines and treatment options.》 （doi: 10.1007/s12094-018-1868-6）。

至少50%的手术切除的无功能性垂体腺瘤(NFPA)会复发。在控制复发性无功能性垂体腺瘤(NFPA)方面，早期或晚期辅助放疗是非常有效的，但会遇到如垂体功能减退、血管并发症或继发肿瘤潜在的恼人的（burdensome）并发症。体积大的肿瘤压迫视觉通路时有再次手术的指证。迄今为止，虽然卡麦角林和替莫唑胺显示有希望前景的结果，对于复发性无功能性垂体腺瘤，尚无标准化的药物治疗方法。现在已经有了关于治疗复发无功能性腺瘤的指南。新的2017年WHO垂体肿瘤的分类，基于免疫组织化学和转录因子评估，确定了一组能从早期辅助治疗中获益的难治性无功能垂体腺瘤的不同类型（variants）。尽管如此，无功能性垂体腺瘤患者的总体期望寿命出现缩短 （exhibit a reduced overall life expectancy），主要是由于垂体功能低下及与治疗相关的并发症率。复发无功能性垂体腺瘤从由外科医生、内分泌学医生、放射肿瘤学医生、眼科医生、病理学医生和神经放射学医生组成的多学科团队所提供的个体化治疗和预期病情恶化中获益（provide individualized therapy and anticipate deterioration）。垂体腺瘤占所有原发性脑肿瘤的10-20%,被认为是起源于垂体前叶腺体的不同细胞谱系的非恶性病变。这些肿瘤主要在蝶鞍（sella turcica）内生长，虽然可延伸到斜坡或鞍上和鞍旁区域。临床相关的发病率为每年每10万人中有1例垂体腺瘤，患病率为每10万人中80-100例。然而，尸检和放射影像学研究表明垂体腺瘤确实更为常见，占人口总数的17%(六个人中会有一个)，范围在14%到23%之间，其中很多是偶然被发现的。临床无功能垂体腺瘤(NFPAs)是无激素活性的病变，占所有垂体腺瘤的15-30%。至少60%是大腺瘤(直径10毫米)，通常会出现头痛，激素失调，视觉障碍，颅神经麻痹或上述症状的组合。有可能表现为垂体卒中，但不太常见。根据免疫标记物，大多数无功能性垂体腺瘤是来源于促性腺激素谱系的肿瘤。虽然出现症状的无功能性腺瘤的主要治疗是手术，仅在40-50%的病例中能做到完全切除，至少有10 - 20%完全切除的肿瘤5-10年后复发。此外,当术后留下残余肿瘤，5年和10年的复发率分别达到40%和50%。其后果是，生活质量很可能受到损害，在很大程度上是由于垂体功能低下或与治疗相关的并发症，以及这些病人的标准化死亡率肯定是上升的。因此，处理(addressing)无功能性垂体腺瘤的复发是面临垂体肿瘤的相关问题。目前，尚缺乏可靠的证据来支持具体的复发性无功能性垂体腺瘤的治疗算法。从观察和其他低质量的研究数据表明，这部分的患者似乎获益于术后辅助性治疗。放射治疗，某些药物治疗和替莫唑胺（temozolomide）是已知的能加强复发或难治性病变的肿瘤控制。然而，关于无功能性腺瘤的自然史仍有许多问题：什么是最佳的辅助治疗时机和有哪些长期的毒副作用？哪些亚型的无功能性垂体腺瘤（NFPA）患者更容易复发？或者残余肿瘤的临界值多大是再手术或辅助治疗的指证？本文中，作者回顾新的2017年世界卫生组织(WHO)针对对目前实践的垂体肿瘤分类的含义，突出由最新的临床指南提供的主要问题，评论围手术期眼科评估的重要性，描述各种治疗方案的优缺点（the pros and cons），并讨论一些有关复发无功能性垂体腺瘤的存在争议性的问题WHO垂体肿瘤新分类的临床意义WHO垂体肿瘤分类第四版已经抛弃了“ 产生激素的垂体腺瘤 ”的概念，采用“腺垂体细胞谱系”的命名和随后根据激素内容和特定组织学以每个具体的病人的及免疫组化特征(见表1)不同进行分类。.新的分类很大程度上是基于激素免疫组织化学和垂体特异性转录因子。为了鉴别临床上的难治性腺瘤（clinically aggressive adenomas），也强调肿瘤增殖(有丝分裂计数及Ki-67指数)及肿瘤侵袭性(影像学特点)的评估。此外，分类还提供了临床信息通过鉴别有复发风险增加的不同肿瘤来提供预后信息。除了形态学特征和免疫学标记，用于腺瘤的分类的转录因子可分为三组:嗜酸性谱系，对PIT-1阳性，会导致生长激素瘤，泌乳素细胞和促甲状腺激素肿瘤；类固醇生长因子-1（SF-1）阳性的腺瘤，导致促性腺瘤；腺瘤呈T-PIT阳性，导致促肾上腺皮质激素腺瘤。细胞角蛋白免疫染色阳性可以 鉴别稀疏颗粒型(预后较差的)与致密颗粒型生长激素肿瘤。免疫组化中，激素和转录因子的测定使得很少需要超微结构成像。在这个新的分类中，零细胞腺瘤(null cell adenomas)被定义为激素免疫阴性的病变，转录因子阴性意味着缺乏任何可确定的细胞谱系。然而，据报道95%的激素免疫阴性腺瘤表现出某些谱系的特异性转录因子：:约67%表现为促性腺激素分化(类固醇生长因子SF-1和/或雌激素受体-α阳性)，27%表达T-PIT，提示促肾上腺皮质激素细胞谱系，只有2%在嗜酸性谱系中表达PIT-1。因此，实际上很少的激素阴性肿瘤实际上是零细胞瘤。

表1.由Lopes MBS 修订的新WHO垂体肿瘤分类的相关特征腺瘤类型形态学上不同类型激素和免疫标记转录因子生长激素腺瘤致密颗粒型GH+PRL+α亚基PIT-1稀疏颗粒型GH+PRLPIT-1泌乳生长激素型GH+PRL（同一细胞）+α亚基PIT-1，ER-α生长激素-泌乳素混合型GH+PRL（不同细胞）+α亚基PIT-1，ER-α泌乳素腺瘤稀疏颗粒型PRLPIT-1，ER-α致密颗粒型PRLPIT-1，ER-α嗜酸干细胞PRL,GH(局灶或可变量）PIT-1，ER-α甲状腺激素腺瘤Β-TSH，α亚基PIT-1促肾上腺皮质激素腺瘤致密颗粒型ACTHT-PIT稀疏颗粒型ACTHT-PITCrooke‘s cellACTHT-PIT促性腺激素腺瘤Β-FSH，α亚基SF-1,GATA2,ER-α零细胞腺瘤无无多激素和组合腺瘤多激素PIT-1阳性（以前的静止性腺瘤3型）GH，PRL，β-TSH+ α亚基（组合）PIT-1不常见的免疫组合组合的腺瘤不同组合ACTH/GH,ACTH/PRLN/A所谓的静止性或无功能性垂体腺瘤，目前没有临床或实验室的令人满意的结果（without clinical or laboratory repercussion），虽然通常表达特异性谱系的免疫染色。这组占所有神经内分泌垂体肿瘤的三分之一以上，大多数来源于促性腺激素细胞谱系。同样，大多数的促性腺激素腺瘤在激素上是静止的，通常被发现时表现为具有肿块占位效应的大腺瘤。可通过类固醇生长因子-1（SF-1）阳性与零细胞腺瘤区分。其次最常见的静止性腺瘤是促肾上腺皮质激素肿瘤，20%不会导致库欣综合征。泌乳素型和生长激素型肿瘤很少有静止性的。促肾上腺皮质激素腺瘤具有特殊的组织学表现和免疫组化特征，出现ACTH免疫染色和T-PIT的表达。三种不同形态定义为：致密颗粒型腺瘤(最常见)，稀疏颗粒型腺瘤和Crooke细胞腺瘤[。静止的促肾上腺皮质激素腺瘤可能出现致密颗型嗜碱性，具有局灶性ACTH强反应性(以前称为静止性促肾上腺皮质激素亚型1)，但也有稀疏颗粒型嫌色性特征具有局灶性ACTH免疫反应性(以前为静止性在激素活性肿瘤促肾上腺皮质激素亚型2），在激素活性的肿瘤中，静止性促肾上腺皮质激素腺瘤显示T-PIT表达。静止性促肾上腺皮质激素腺瘤通常表现为大腺瘤，常伴海绵窦、斜坡或蝶窦的侵袭，倾向于发生肿瘤内梗死或出血。因此，由于静止性促肾上腺皮质激素腺瘤难治性生物行为，倾向会出现卒中和复发率增加，该无功能性垂体腺瘤亚型的鉴别在临床上很重要。重要的是，2017年新的WHO垂体肿瘤分类中承认一系列不同的高危险腺瘤，增加了复发的倾向。具体如表2所示。一些不同肿瘤的定义，如零细胞腺瘤（ null cella denoma)或多激素PIT-1阳性腺瘤(以前的静止性腺瘤亚型3)，需要进行特异性转录因子表达的评估。然而，并不是所有的实验室，目前能够执行转录因子的检测，T-PIT(促肾上腺皮质激素细胞谱系)的方法学和商业用抗体尚未可用。因此，,免疫组织化学染色仍是垂体腺瘤的识别和分类的关键所在。如图1所示，一例以前具有静止性致密颗粒型促肾上腺皮质激素腺瘤的形态特征对ACTH免疫染色强阳性，最终复发并产生库欣综合征。

表2.与复发的高风险相关的垂体腺瘤亚型复发低可能性复发高可能性恶性肿瘤垂体腺瘤增殖活性增高的腺瘤（Ki-67截断值>3%）垂体癌（难以与腺瘤区别，除了会产生转移的能力）特殊腺瘤亚型：稀疏颗粒型生长激素腺瘤男性泌乳素腺瘤静止性促肾上腺皮质激素腺瘤Crooke细胞腺瘤多激素PIT-1阳性腺瘤