铥激光：肾结石治疗的里程碑事件
铥光纤激光器：肾结石治疗的新参与者？与钬：YAG 激光的比较又如何？World J Urol. 2020 Aug;38(8):1883-1894.Thulium fiber laser: the new player for kidney stone treatment? A comparison with Holmium:YAG laser目的：比较钬：YAG 激光器和铥光纤激光器的工作模式。此外，还回顾了当前有关铥光纤激光碎石术的文献。材料和方法：在 Medline、Scopus、Embase 和 Web of Science 数据库中搜索与钬：YAG 和铥光纤激光器的操作模式相关的文章，包括对铥光纤激光碎石术文章的系统评价。结果：与铥光纤激光器相比，钬：YAG 激光器发出的激光束涉及基本的结构设计限制。这些差异转化为有利于铥光纤激光器的多个潜在优势：水中吸收系数高四倍、工作激光光纤更小（50-150 µm 芯径）、每脉冲能量更低（低至 0.025 J），以及更高的最大脉冲重复率（高达 2000 Hz）。 多项体外比较研究表明，铥光纤激光器的结石消融速度快 1.5-4 倍。结论：基于初步体外研究，铥光纤激光器克服了钬：YAG 激光器与碎石术相关的主要局限性。这种创新的激光技术似乎特别有利于输尿管镜手术，并可能成为肾结石治疗的重要里程碑。前言二十多年前，钬：YAG 激光首次用于泌尿外科 [1]。在被评估为具有良好止血特性的组织消融创新工具后，钬：YAG 激光最终被应用于尿路结石的碎石术 [2]。与其他碎石技术相比，钬：YAG 激光具有以下几个重要优点：(1) 适用于将所有已知类型的泌尿系结石碎裂成小结石颗粒 [3, 4]；(2) 能够使用细而灵活的传输光纤，能量损失有限，纤芯直径小至 200 µm [5, 6]；(3) 由于钬：YAG 激光波长在水中的吸收系数相对较高，因此具有良好的安全性，具有最小的组织穿透深度和较低的不良组织损伤风险 [7]；(4) 多功能性，允许钬：YAG 激光系统除结石外还可用于软组织应用，这部分抵消了高功率系统的成本 [8, 9]。钬：YAG 激光已被证明对输尿管软镜手术特别有益，它已成为当前激光碎石术的金标准 [6]。操作员可以调整激光发生器参数，例如脉冲能量和脉冲频率 [10, 11]。近年来，泌尿科医生对低脉冲能量钬：YAG 碎石术表现出特别的兴趣 [12]。这种设置似乎实现了特别精细的碎石（“石粉”），能够自发地排出，避免了耗时回收较大碎石的需要 [13-15]。为了适应足够高的消融频率，已经开发出高频钬：YAG 发生器，用于在低脉冲能量设置下更快地碎石 [16]。尽管有这些创新，钬：YAG 激光技术目前在适合输尿管镜激光碎石术的结石大小方面仍然面临限制 [17-19]。最近，另一种技术已被探索用于下一代激光碎石术：铥光纤激光器 [20]。与钬：YAG 激光相比，这项有前途的技术具有多项优势，可以扩大激光碎石术的范围。本文介绍并比较了两种激光器的工作模式。此外，还回顾了当前可用的有关铥光纤激光器的文献。材料和方法 回顾了有关钬：YAG 和铥光纤激光器工作模式的文献。为了系统回顾目前关于铥光纤激光碎石术的可用证据，于 2018 年 10 月在 Medline、Scopus、Embase 和 Web of Science 数据库上进行了书目搜索。使用了搜索词“铥光纤激光”和“碎石术”，并且应用了过滤器“英语”和“人类”。只有原创文章才被认为是合格的。补充图 1 显示了总结选择过程的流程图。由于研究结果的异质性，对数据进行了叙述性综合而不是量化的荟萃分析。钬和铥的物理特性钬和铥离子钬和铥是两种截然不同的化学元素，它们的原子核分别有 67 个和 69 个质子，在元素周期表中被归类为稀土元素。钬于 1878 年由瑞士化学家 Marc Delafontaine 和 Jacques-Louis Soret 首次发现，并首次命名为“元素 X” [21, 22]。1879 年，瑞典化学家 Per Theodor Cleve 在研究氧化铒样品时观察到一种棕色和绿色物质。他将棕色物质 Holmium（Holmia 是斯德哥尔摩的拉丁文名称）和绿色物质 Thulium（以 Thule 命名，古希腊和罗马文学和制图学中位于最北端的地方，因此指的是斯堪的纳维亚半岛）[23]。钬和铥在自然界和工业应用（如激光）中主要以三价离子的形式存在。与其他稀土离子类似，三价钬和铥离子具有一组独特的发射波长，尤其是在近红外范围内。吸水峰 液态水的近红外吸收峰已被证明与钬和铥掺杂激光器的激光-组织相互作用特别相关（图 1）[24]。钬：YAG 激光器的工作波长为 2120 nm，在液态水中被高度吸收，导致以脉冲模式发射后快速形成汽泡 [25]。这种与水的相互作用也增加了钬：YAG 激光器的安全性，因为光学穿透深度被限制在 400 µm 以内，并且超出该距离的组织凝固仅发生在高脉冲能量范围内 [7, 26]。结石成分相变的证据支持钬：YAG 激光与结石基质的光热相互作用 [4, 27, 28]。
图。1液态水在室温 (22 °C) 下近红外范围内的吸收系数（红线）。 铥光纤激光器适用于 1940 nm，该波长接近吸水峰（约 14 mm−1）。 相比之下，钬：YAG 激光的波长（2120 nm）在液态水中的吸收系数要低得多（大约 3 mm−1）广泛的激光医学领域的多篇出版物也提出了具有主要吸水率的较硬组织的其他消融机制。对于波长接近 1940 和 2940 nm 的红外吸水峰的激光来说，水的热膨胀和汽化是硬组织消融的主要机制，其中水是激光发生的介质 [29–31]， 尽管肾结石主要是晶体结构，这些结石在体内的生物环境中生长，并具有复杂的微晶成分，晶间空间充满水，其结构中通常还包含少量但重要的生物蛋白质成分 [32]。此外，最近多项研究报道了肾结石的多孔结构，在小（纳米）尺度 [33] 到大尺度（数百微米观察到晶间空间和孔隙）[34] ，对于小水分子来填充这些晶间空间和孔隙。因此，还假设存在于人肾结石的晶间空间、孔隙、裂缝和裂隙中的水在激光碎石术期间经历热膨胀和汽化，从而导致结石碎裂 [35]。水的热膨胀系数比高压肾结石高一个数量级，这是由于水汽化导致了这种机制[36]。最近的扫描电子显微镜研究也显示了激光碎石术后肾结石形成裂纹和部分未改变的结石粉碎结晶成分的证据，提供了支持这种机制的进一步证据 [4, 37]。对于激光碎石术，铥光纤激光器经过优化，可发射 1940 nm 波长，从而与 22 °C 时液态水的近红外吸收峰紧密匹配（图 1）[24]。由于铥光纤激光器（约 14 mm-1）的吸收系数比钬：YAG 激光器（约 3 mm-1）高四倍以上，因此可以预期更低的阈值和更高的烧蚀效率，有利于等效脉冲能量下的铥光纤激光器的发生作用。较低的组织和水渗透深度也可能增加铥光纤激光器的安全性。对钬：YAG 和铥光纤激光器都有效的另一个优点是铥光纤激光器可以通过细石英光纤传输激光束。二氧化硅纤维在软性输尿管镜检查中具有良好的特性，允许在完全偏转的范围内传输激光束 [38]。激光发生器的特点钬：YAG 激光器：具有固态晶体的光学腔钬：YAG 激光束来自光学腔（图 2）。 该腔体的中心元件是已化学掺杂钬离子的 YAG 晶体。 这种架构被称为固态激光器。 对于每个激光脉冲，闪光灯（通常是氙气或氪气）发出的光与钬离子相互作用并导致发射特征波长为 2120 nm 的新光子。 然后这些光子在光学腔内自由传播，并被腔两端的镜子反射。 根据所需的脉冲能量，额外的泵循环可以增加每个单脉冲的能量。 最后，过一个较小的开口，允许脉冲激光能量在需要时发射。
图2钬：YAG 激光腔工作模式的示意图。手电筒（通常是氙气或氪气）发出广谱白光。b 白光与与 YAG 晶体化学结合的钬离子相互作用，并将钬电子激发到更高能的量子态。b 这种相互作用导致发射特征波长为 2120 nm 的新光子。闪光灯发出的额外白光会增加钬离子的激发，这一过程被称为“激光泵浦”。c 辐射在激光腔的反射镜之间反射。d、e：因为先前的激光泵浦将许多钬离子激发到更高能态，反射的辐射将与激发的钬离子相互作用并刺激在 2120 nm 处发射多个额外的光子。这种现象被称为“受激辐射光放大（LASER）”。f 空腔的瞬时打开以脉冲激光束的形式释放辐射。光源灯发出的大部分能量都被浪费了，导致激光发生腔发热。这是因为激光源灯在宽光谱中产生能量，而钬：YAG 系统在窄谱中吸收能量，两者之间的重叠不超过 7-8%。因此，钬：YAG 激光发生器需要足够的水冷系统，这对这些发生器的大尺寸起到了重要作用。特别相关的是，激光晶体内的最大温度范围限制了单个钬：YAG 腔可以运行的功率和频率（< 30 W， < 30 Hz）。为了缓解这一限制，已开发出具有多个光柱的钬：YAG 发生器，近年来出现了高功率 (> 50 W) 发生器（图 3）。
图 3 钬：YAG 激光发生器的示意图。低功率发生器由单个激光腔（灰盒）制成，该腔发射激光束（粉红色），与输出连接器和激光光纤的近端（蓝色）对齐。高功率发生器包含多个激光腔（灰盒），需要将激光束（粉红色）与输出连接器进行复杂的对准，以安全传输到传输光纤（蓝色）。大功率钬：YAG 发电机的冷却需要蒸汽压缩制冷系统（黄箱）Holmium:YAG 激光器架构的另一个限制是输出光束的空间光束轮廓是多模态的，或不均匀的，具有热点 [39, 40]。这种光束轮廓更难以紧密聚焦成一个小光斑，因此通常将钬：YAG 激光器的使用限制在 200 µm 或更大芯径的光纤上 [39]。最后，钬：YAG 架构受到外部冲击的脆弱性的限制，这可能导致腔内反射镜未对准并对激光发生器造成不可逆转的损坏。因此，无论何时操作或运输钬：YAG 激光系统，都需要格外小心和注意。铥光纤激光器：化学掺杂光纤顾名思义，铥光纤激光器由一根非常细长的石英光纤（纤芯直径 10-20 µm，长 10-30 m）组成，该光纤化学掺杂了铥离子（图 4）。对于激光泵浦，使用多个二极管激光器来激发铥离子。发射的激光束的波长为 1940 nm，可以在连续模式下工作，也可以在各种能量、频率和脉冲形状设置的大范围内采用脉冲模式（表 1）。
图 4铥光纤激光器的示意图。激光泵浦是通过电子调制二极管激光器（粉红色盒子）实现的。掺铥、纤芯直径 10-20 µm、长 10-30 m 的石英光纤（带绿点的红管）用作产生激光束的增益介质。输出连接器处的均匀激光束允许使用小至 50 µm（蓝色）的激光光纤表格1两种发生器的特性：钬：YAG激光器和铥光纤激光器ParameterHolmium:YAG laser (Lumenis Pulse 120H)Thulium fiber laser (IPG Medical, Superpulse)Wavelength2120 nm1940 nmPulse energy range0.2–6.0 J0.025–6.0 JPulse duration range0.05–1 ms0.05–12 msPulse shapeDictated by the pumping pulseElectronically modulatedMaximum pulse frequency120 Hz2000 HzMaximum average power120 W60 WLowest proximal laser fiber core diameter≥ 200 µm≥ 150 µmCooling systemLow-power generators: self-contained water-cooling system with fanHigh-power generators: vapor-compression refrigeration systemFanResistance to external shocksLowHigh光纤激光器设计的效率明显高于闪光灯泵浦固态钬：YAG激光器，因为用于激光泵浦的二极管激光器的发射光谱与铥离子的吸收谱线精确匹配。因此，相比之下，铥光纤激光器需要较少的散热，并且可以在高功率范围 (> 50 W) 和高频范围 (高达 2000 Hz) 下工作，并在发生器内部使用强制空气（例如，简单的风扇通风）。到水冷钬：YAG 激光器 [41]。此外，与钬：YAG 发生器不同，光纤激光器的架构对与冲击相关的损坏不敏感，因为光纤激光器设计中不涉及反射镜。从铥光纤激光器发射的激光束的空间光束轮廓，由于光起源的纤芯尺寸小，仅由几个模式组成，并且呈高斯形状 [40]。这种更均匀的空间光束轮廓可以更简单地将光束聚焦到一个非常小的光点，以便通过超小光纤（例如，50-100 µm）有效耦合和传输高功率 [42]。重要的是不要将铥光纤激光器与铥:YAG 激光器混淆。前者采用光纤激光器结构，工作波长为 1940 nm，与固态设计的铥:YAG 激光器（类似于钬:YAG 的结构）工作波长为 2010 nm。因此，使用铥:YAG 激光器进行的任何先前观察或临床评估都不能直接应用于铥光纤激光器。下一代激光碎石术：我们需要什么？从历史的角度来看，应该记住，高功率、多腔钬:YAG 激光发生器的开发主要是为了满足消融组织应用的需求，例如前列腺钬摘除术 [8, 43]。直到最近才提出多组合钬：YAG 发生器的高频范围（而非高功率范围）可为激光碎石术提供优势。这是因为用于输尿管镜手术的碎石技术——需要低脉冲能量和高频——近年来越来越受欢迎 [13-16, 44, 45]。然而，迄今为止，没有任何研究能够提供证据证明高功率钬激光发生器在碎石术中优于低功率发生器。我们在此提出了下一代激光发生器应满足的要求，以便为输尿管镜激光碎石术提供真正的优势。较小的纤维先前关于输尿管镜钬激光碎石术的研究显示出有利于更小的激光纤维的多种优势：更好的冲洗流量、更好的器械偏转和更少的结石后退[46-49]。另一个支持较小纤维的主要潜在优势是可以减小输尿管镜的工作通道直径，从而实现主要的整体仪器小型化 [50]。这将增加输尿管镜和输尿管或通路鞘之间的可用空间，从而增加冲洗流出量。最终结果将是灌溉流量的整体增加、肾腔内更高的灌溉周转率以及最重要的更好的能见度。一项关于钬：YAG 碎石术的体外研究的另一个观察结果值得特别关注：在相同的激光设置下，最小尺寸的结石碎片是由最小的可用光纤（272 µm 芯直径）实现的 [49]。这一观察结果对一水草酸钙 (COM) 和尿酸 (UA) 结石均有效，并且适用于所有评估的脉冲能量水平（0.5、1.0 和 1.5 J）。一种解释可能是较小的纤维能够使激光照射结石表面的较小区域，从而降低大碎片与初始结石分离的可能性。考虑到上述观察，激光碎石术需要尽可能小的光纤尺寸。这正是钬：YAG 激光器的局限性；这些发生器只能安全地接受纤芯直径 ≥ 200 µm 的光纤。这是由于在激光发生器和传输光纤近端之间的耦合界面处聚焦不良的多模激光光束轮廓，这增加了发生器和光纤因发热而损坏的可能性[39]。相比之下，铥光纤激光器产生更均匀和聚焦的激光束，可以传输到纤芯直径更小 (50–150) µm 的激光光纤 [40, 42]。因此，铥光纤激光器为小型化的下一代输尿管镜手术提供了潜力，可以集成非常细的光纤 [51]。较低的脉冲能量使用较小光纤期间的一个已知限制是在高脉冲能量水平下光纤尖端退化的风险 [52]。当纤芯直径除以 2 时，能量密度增加了 4（图 5）。因此，根据经验，当纤芯直径除以 2 时，脉冲能量应除以 4。更长的脉冲持续时间也可以防止光纤尖端退化 [53]。可能会影响光纤尖端退化的第三个参数可能是时间脉冲轮廓（时间脉冲形状），尽管尚未在任何研究中对此进行评估。
图 5纤芯直径、截面积和能量密度之间的关系。a 芯径除以二时，截面积除以四。b 当纤芯直径除以二时，能量密度增加4.在这方面，铥光纤激光器与钬：YAG 激光器相比具有几个潜在优势。值得注意的是，它可以提供低至 0.025 J 的每个脉冲能量，能够提供长脉冲持续时间（高达 12 ms）并发射形状更均匀的时间光束轮廓（例如，顶帽或平顶），使得能量比钬：YAG 激光（表 1）[54] 在整个脉冲持续时间内分布更均匀。更高的频率如上所述，激光光纤纤芯直径的任何减小，也要求脉冲能量成比例地减小。为了跟上结石消融的功效（随着时间的推移消融的结石量），脉冲频率的补偿性增加是必要的。在这里，铥光纤激光器的构造架构再次优于钬：YAG 激光器，因为脉冲频率可以达到 2000 Hz，而当前多源钬：YAG 激光发生器的最大频率为 80 Hz（表 1） .文献评论表 2 总结了先前比较钬：YAG 激光和铥光纤激光用于碎石术的实验研究结果。多项研究报告称，当对 COM 或 UA 结石进行碎石术时，使用铥光纤激光的结石消融速度快 1.5-4 倍 [55-57]。重要的是，在体外输尿管模型中，在高频率 (500 Hz) 和低脉冲能量 (0.035 J) 下发现冲洗温度有限上升至 39 °C [57]。至于光纤与激光发生器的耦合，铥光纤激光能量传输（105 µm 芯径光纤）后光纤近端未发现损坏，而钬碎石（270 µm 芯径光纤）后所有光纤近端均损坏) [58]。表 2先前比较钬：YAG 激光和铥光纤激光用于碎石术的实验研究
表 3 总结了探索铥光纤激光器工作特性的更一般的先前实验研究的结果。2005 年，关于铥光纤激光碎石术的第一份报告采用连续波发生器以脉冲模式运行，并证明了碎石术对 COM 和 UA 结石的可行性 [59]。此后，反复报道纤芯直径小至 50-150 µm 的光纤可以有效地将铥光纤激光束传送到泌尿系结石 [40, 42, 54, 60-68]。此外，来自远端光纤尖端设计的一系列研究的累积证据表明，枪口尖端设计可防止在铥光纤激光传输过程中结石反冲 [60, 62, 63, 67, 68]。表3探索铥光纤激光器工作特性的先前实验研究
对光纤远端铥光纤激光气泡形成的分析揭示了气泡流的形成，其中包含多个气泡膨胀和坍塌 [54]。这种现象让人想起摩西效应，该效应于 1988 年首次被描述为由激光照射水产生的蒸汽通道，并在纤维尖端和石材表面之间留下吸收系数低的开放路径 [69]。值得注意的是，铥光纤激光器的吸引结石效果已被证明在某些情况下是可以实现的 [70]。这种气泡流如何影响碎石术仍有待在未来的研究中详细说明。这篇文献综述的一个局限性是，目前所有关于铥光纤激光器的可用证据都来自在一个研究中心进行的体外研究。需要进一步研究铥光纤激光器的临床应用结论铥光纤激光器的创新操作特性表明，这项新技术在泌尿系结石治疗方面具有巨大潜力。基于初步的体外研究，铥光纤激光器在很多方面都优于钬：YAG激光器：（1）纤芯直径小至50微米的更小光纤的集成；(2)脉冲能量低至0.025J；(3) 超高脉冲频率范围可达2000 Hz。这些新标准可能对不适合钬：YAG 激光的输尿管镜手术和腔道路径特别有利。。