【有机】JACS：瞬态有机硅试剂参与的氨基酸类化合物的肽键合成
随着绿色和可持续化学的发展，一锅法合成复杂化合物的方法得到了广泛的发展。目前，采用一锅法的方式可以完成一些药物和天然产物的合成。设想如果可以采用一锅法的方式合成多肽类化合物，不仅对环境非常有益并且也可以极大地降低多肽类化合物的合成成本（Scheme 1b）。
目前，一锅法合成多肽类化合物一般是以非保护的氨基酸作为亲核试剂进行反应（Scheme 1c）。例如，Kurasaki课题组最近报道的采用有一定位阻的N-甲基氨基酸直接合成多肽，以及Fuse课题组发展的流动化学用于多肽的合成。然而，在这些方法中，都没有考虑氨基酸合成中是否存在消旋问题以及使用过量缩合剂引起的健康问题。相反，将氨基酸作为亲电试剂用于多肽化合物的合成方法非常有限（Scheme 1d）。虽然目前已经实现了通过生成杂环中间体进而采用未保护氨基酸作为亲电试剂的合成多肽的方法，但是所发展的一些亲电体系仍面临着反应产率较低、底物适用范围受限、消旋化以及多聚化等问题。最近，日本中部大学的Wataru Muramatsu和Hisashi Yamamoto课题组报道了基于两种不同的有机硅试剂HSi[OCH(CF3)2]3和MTBSTFA，一锅法直接将未保护的氨基酸或者多肽合成长链多肽类化合物的策略（Scheme 1e）。相关研究成果发表在J. Am. Chem. Soc.上（DOI: 10.1021/jacs.1c02600）。
Scheme1. Strategies for the Elongation of Peptide Chains
（来源：J. Am. Chem. Soc.）
作者对不同的硅试剂、溶剂以及催化剂等条件进行了详细的优化（Table1）。经过对反应条件的一系列探索，作者实现了一锅三步法合成多肽类化合物。首先，未取代氨基酸在CsF和咪唑的催化下，羧基与HSi[OCH(CF3)2]3试剂形成硅醚；然后N-(叔丁基二甲硅基)-N-甲基三氟乙酰胺（MTBSTFA）对氨基进行瞬态保护；最后再与H-L-Ala-OtBu发生反应得到二肽产物1。
Table 1. One-Pot Peptide Bond-Forming Reaction of H-L-Phe-OH withH-L-Ala-OtBu
（来源：J. Am. Chem. Soc.）
随后，作者对亲核氨基酸和亲电氨基酸的底物适用范围进行了研究（Scheme 2-3）。无论亲电氨基酸还是亲核氨基酸都能以中等到优秀的收率得到目标多肽产物，并且反应过程并没有发生氨基酸的消旋化。需要指出的是，该方法对于羟基、氨基等敏感性基团也可以兼容。
Scheme 2. Scope of Electrophiles
（来源：J. Am. Chem. Soc.）
Scheme 3. Scope of Nucleophiles
（来源：J. Am. Chem. Soc.）
小结：Wataru Muramatsu和Hisashi Yamamoto课题组采用两种不同特性的硅试剂来有效地避免多肽键形成过程中难以避免的消旋化问题，并解决了常规肽合成所面临的步骤繁琐、成本较高等若干挑战。相信此方法在学术以及医药工业领域将会有广泛的应用。