卒中后癫痫发作和卒中后癫痫

卒中是导致长期残疾的主要疾病之一，包括缺血性卒中及出血性卒中。卒中占癫痫病因的10%～15%，特别是老年性癫痫[1]。卒中后癫痫发作是指卒中前无癫痫病史但在卒中后发生的癫痫发作，排除脑部其他病变，且脑电图检查与病变部位具有一致性[2]。卒中后癫痫发作分为早发型和迟发型，前者通常是指在急性卒中发病后2周内首次出现的癫痫发作，其发作高峰为卒中后最初24 h；后者通常指在急性卒中发病2周后首次出现的癫痫发作，其发作高峰为卒中后6～12个月。卒中后癫痫则是指癫痫发作反复发生，研究表明，1/3的早发型和1/2的迟发型癫痫发作会进展为卒中后癫痫[3]。世界上1/6的人口在一生中将受到卒中的威胁，发展中国家的卒中年发生率为0.117%，其中6.93%的卒中患者会出现卒中后癫痫发作，尤其是脑出血和皮质受累的患者[4]。卒中后癫痫发作和卒中后癫痫会延长住院时间、耗费临床资源并且降低患者存活率[5]。大多数临床研究表明，反复癫痫发作需要使用抗癫痫药治疗，二代抗癫痫药如左乙拉西坦等在药物不良反应以及与卒中预防药物的相互作用方面较一代抗癫痫药可能更有优势，左乙拉西坦还具有神经保护作用[6,7,8,9,10]。因此，研究卒中后癫痫发作和卒中后癫痫的危险因素和防治措施对于提高卒中患者的生活质量具有重要意义

1　卒中后癫痫发作和卒中后癫痫的发病机制

癫痫是一种慢性、反复发作性、短暂性脑功能失调综合征，由脑神经元异常放电引起。而卒中则是突然起病的脑血液循环障碍性疾病，包括缺血性卒中和出血性卒中。脑缺血会引起膜去极化和突触前兴奋性递质的大量释放，导致细胞内Ca2＋超载和大量自由基生成；脑出血会由于血肿占位效应和血肿周围脑组织水肿造成颅内压增高并使脑组织受压移位[11]，二者均可能引起神经元异常放电而导致癫痫发作。卒中后癫痫发作和卒中后癫痫的发病机制尚不明确。Gooshe等[12]的研究显示，缺血缺氧及γ-氨基丁酸拮抗剂戊四唑会导致癫痫发作阈值改变，提示缺血缺氧是卒中后早发型癫痫发作的病理机制，可能是通过阿片及一氧化氮(nitric oxide, NO)信号通路交互作用介导的。在缺血性脑血管病患者中，细胞内外离子浓度改变、谷氨酸兴奋性毒性作用、低氧、代谢紊乱、全脑低灌注及过度灌注损伤等可能是早发型癫痫发作的病因，而神经元兴奋性的持续改变和疤痕组织的形成可能是迟发型癫痫发作的病因[3]。相比之下，出血后继发相关区域缺血以及含铁血黄素沉积引起神经元高兴奋性可能构成了出血性脑血管病后癫痫发作的病因[3]。而且，CD40/CD40L系统也被认为参与了卒中后癫痫的发病过程[13]。另外，Yang等[14]的研究显示线粒体乙醛脱氢酶2(aldehyde dehydrogenase 2, ALDH2)基因rs671多态性与卒中后癫痫易感性有关，并影响4-羟基壬烯酸水平，因此研究出靶向作用于ALDH2的药物对于卒中后癫痫的治疗或预防都将是有效的。

2　卒中后癫痫发作首发时间的相关因素

卒中后癫痫发作分为早发型和迟发型，两者可能具有不同的危险因素和发作形式，前者以部分性发作为主，后者则以全面强直阵挛发作为主(包括部分继发全面性发作)[15]。Serafini等[16]认为，早发型癫痫发作是卒中急性期缺血缺氧等一系列病理生理学机制交互作用的结果，但并不意味着卒中后癫痫的发生。Procaccianti等[17]认为，早发型癫痫发作与卒中严重程度相关，皮质受累和梗死后出血性转化是早发型癫痫发作的重要预测因素。Roivainen等[18]的研究显示，缺血性卒中后早发型癫痫发作的发生与抗焦虑药的使用、中度神经功能缺损、皮质受累及低钠血症有关。Zhang等[19]认为，脑出血、梗死后出血性转化、酗酒史等与卒中后早发型癫痫发作有关。关于迟发型癫痫发作的影响因素，Siddiqi等[20]认为与既往卒中、缺血性心脏病、高血压、高脂血症等病史有关，Serafini等[16]认为与卒中发病年龄较小以及皮质受累有关，Roivainen等[18]则认为与完全前循环梗死、部分前循环梗死、早发型癫痫发作史、抗抑郁药的使用、出血性梗死、高血糖等有关。Zhang等[19]的研究显示，卒中后迟发型癫痫发作与皮质受累有关，但在美国国立卫生研究院卒中量表(National Institutes of Health Stroke Scale, NIHSS)评分较高的卒中患者中，早发型和迟发型癫痫发作均可发生。

3　卒中后癫痫发作和卒中后癫痫的危险因素

大量研究表明，卒中程度重、有皮质症状及出血、完全前循环梗死、卒中发病时年龄较小、有早期癫痫发作等因素与卒中后癫痫密切相关。卒中发病时年龄较小的患者发生卒中后癫痫的概率约为7%，有脑梗死后遗症需要依赖康复设施的患者发生卒中后癫痫的概率约为15%，即使接受抗癫痫治疗，1年内也有90%的概率复发癫痫[21]。

3.1　卒中类型和严重程度

万继峰等[22]探讨了脑出血、脑梗死和蛛网膜下腔出血3种不同类型卒中患者的癫痫发作特点，结果显示，蛛网膜下腔出血患者发生癫痫发作的时间最早、发生率最高且病死率最高。Neshige等[23]发现，在脑出血患者中，皮质受累、非高血压性脑出血、发病年龄较小以及伴有严重神经功能缺损的患者更容易出现癫痫发作，早发型或迟发型癫痫发作与卒中后癫痫的发生并无相关性，只有大量脑出血才是发生卒中后癫痫的独立危险因素。Conrad等[24]的研究显示，颅内出血较其他致病因素更易引起卒中后癫痫，大动脉粥样硬化性卒中较心源性脑栓塞更易引起卒中后癫痫；对于缺血性卒中，只有大动脉粥样硬化性卒中具有预测卒中后癫痫发作和卒中后癫痫的价值；NIHSS评分较高预示着卒中后迟发型癫痫发作，卒中类型和严重程度是预测首次卒中后癫痫发作的独立危险因素。Bladin等[25]的研究显示，出血性卒中较缺血性卒中更常出现癫痫发作，但仅有少数后来成为卒中后癫痫；晚发型癫痫发作患者的癫痫风险高。

3.2　卒中病灶部位

Alberti等[26]的研究显示，无论是缺血性卒中或出血性卒中，皮质受累者均更易发生早发型癫痫发作，其中缺血性卒中患者皮质出血性转化是早发型癫痫发作的预测因素。Cheung等[27]的研究显示，累及皮质是癫痫发作的独立危险因素(校正后优势比3.83，95%可信区间1.05～14.01；P＝0.04)。Bladin等[25]的研究显示，致残性皮质梗死或皮质出血患者更有可能发生卒中后癫痫发作。Heuts-van Raak等[28]的研究显示，累及颞中回或中央后回年龄≥65岁的心源性脑栓塞患者更易发生早发型癫痫发作；而累及缘上回及颞上回的大面积脑梗死患者更易发生迟发型癫痫发作。

3.3　性别和年龄

卒中后癫痫发作在男性患者中更常见。Cheung等[27]的研究显示，男性是癫痫发作的独立危险因素(校正后优势比3.21，95%可信区间1.45～7.08；P<0.01)。

Tanaka等[29]的研究显示，近1/3的卒中后早发型或迟发型癫痫发作患者会在1年内复发，这些患者往往年龄偏低、存在惊厥史以及曾使用丙戊酸钠单药治疗。Kopyta等[30]对波兰缺血性卒中儿童进行的研究显示，发病年龄越小、存在脑血管异常、梗死灶数量越多，越容易发生卒中后癫痫。Conrad等[24]的研究显示，低龄卒中患者较高龄患者更易发生癫痫发作和卒中后癫痫，且老年卒中患者的癫痫发作形式往往不典型。

3.4　内分泌代谢性因素、基础疾病以及卒中相关并发症

宋祖耀等[31]对大鼠脑缺血模型的研究表明，高血糖会加重癫痫发作和神经元凋亡。Hundozi等[32]发现，基线血压高可降低早发型癫痫发作的风险，而基线血压正常或偏低是早发型癫痫发作的危险因素。Couillard等[33]的研究表明，在接受静脉溶栓治疗的卒中患者中，心房颤动会增高癫痫发作风险，并且与早期病死率增高相关。Pezzini等[34]指出，卒中后感染、临床症状恶化、心血管及胃肠道疾病等一系列并发症也与卒中后癫痫发作相关。

4　卒中后癫痫发作和卒中后癫痫患者的辅助检查

癫痫的辅助检查方法主要是脑电图，包括普通脑电图、动态脑电图、视频脑电图等，有助于早期发现临床症状轻微或无临床特征的癫痫发作，从而实现早期干预。动态脑电图能提高卒中后癫痫诊断的阳性率，并有助于明确与卒中病变部位的关系。长程视频脑电图比常规脑电图更能检出痫样放电波。除脑电图外，头颅CT和MRI也具有重要价值。Gilad[10]认为，应用99mTc-DTPA单光子发射计算机体层摄影(single photon emission computed tomography, SPECT)判断卒中患者血脑屏障有无损害或许能预测皮质受累的卒中患者是否会出现卒中后癫痫发作。Miyaji等[4]的研究表明，动脉自旋标记MRI对卒中后迟发型癫痫发作的诊断具有重要价值。还有研究表明，CT灌注成像相对于非增强CT扫描可提高预测皮质受累的缺血性卒中患者发生卒中后癫痫的敏感性和特异性[35]。除上述客观辅助检查手段之外，Strzelczyk等[36]对264例卒中患者进行为期1年的前瞻性研究显示，使用自制的卒中后癫痫风险评估量表(Post-Stroke Epilepsy Risk Scale, PoSERS)有助于预测卒中后癫痫风险，具体项目包括卒中部位、持续神经功能缺损、卒中亚型、脑血管病变、早发型和迟发型癫痫发作等。

5　卒中后癫痫发作和卒中后癫痫的治疗

目前，关于卒中后首次癫痫发作的患者是否需要治疗以及选用何种药物、治疗多长时间等仍有争议。由于卒中患者往往伴有高血压、糖尿病、心脏病等疾病，且面临瘫痪肢体康复锻炼、长期服用阿司匹林等问题，一代抗癫痫药如苯妥英钠、苯巴比妥、丙戊酸钠、苯二氮类等药物由于存在潜在的不良反应，例如影响神经功能修复和骨健康、药代动力学欠佳(与抗凝及水杨酸类药物相互作用)、耐受性较差以及缺乏用于老年人或卒中患者的A级证据等，因此并非治疗卒中后癫痫的最佳选择[6]。相比之下，二代抗癫痫药如左乙拉西坦等可能更有优势。Huang等[7]的研究显示，晚发型卒中后癫痫患者使用丙戊酸钠和新型抗癫痫药治疗的效果优于苯妥英钠，因为后者更易引起QTc间期延长[8]。Belcastro等[9]也推荐左乙拉西坦作为神经保护药和治疗卒中后癫痫的首选药物。不过，目前一些研究并不支持首次癫痫发作后启动抗癫痫治疗，因为这种做法并不能预防迟发型癫痫发作[16]，也无法预防卒中后癫痫[23]；只有在脑出血时，早发型癫痫发作可能预示迟发型癫痫发作，此时预防性使用抗癫痫药才可能会降低卒中后癫痫的发生率。目前大多数临床医生普遍认同反复癫痫发作需要使用抗癫痫药治疗，并更倾向于选择新型抗癫痫药，例如拉莫三嗪、加巴喷丁和左乙拉西坦等[10]。另外，针对不同类型卒中引起的癫痫发作，预防与治疗方案往往也有区别。赵薛斌等[37]对缺血性卒中后癫痫患者进行的研究显示，迟发型癫痫发作和部分性发作患者易复发，早发型癫痫发作患者易产生耐药性。Panczykowski等[38]的研究显示，在自发性蛛网膜下腔出血患者中预防性使用抗癫痫药并不能降低癫痫发作的概率。还有研究提出，在卒中急性期使用他汀类药物也许会减少卒中后早发型癫痫发作的发生并阻止其导致的神经变性病变进展[39]，但仍需要大量研究证实。Leung等[40]建议，如果潜在的卒中病因没有完全被消除，卒中后癫痫患者至少需要服用抗癫痫药达4年。

6　结语

卒中后癫痫发作和卒中后癫痫会严重影响卒中患者的生活质量，对患者、家庭和社会造成沉重负担。出血(包括缺血性卒中后出血性转化)、皮质受累、发病年龄较小以及严重神经功能缺损是卒中后癫痫发作和卒中后癫痫的主要危险因素[15,17,23,24]。关于卒中后癫痫发作及卒中后癫痫发病机制的研究较少，可能与早期缺血缺氧、阿片及NO信号通路、CD40/CD40L系统、ALDH2基因rs671多态性等有关[12,13,14]。早发型与迟发型癫痫发作可能具有不同的危险因素和发病机制，前者可能是卒中急性期缺血缺氧等一系列病理生理学机制交互作用的结果，而后者与卒中发病年龄较小及皮质受累有关[15,16]。从癫痫发作形式来看，早发型癫痫发作以部分性发作为主，而晚发型癫痫发作以全面强直阵挛发作为主(包括部分继发全面性发作)。卒中后癫痫发作和卒中后癫痫的辅助检查主要包括脑电图、DTPA-SPECT、PoSERS量表等[4,21,36]。卒中后癫痫发作和卒中后癫痫的治疗方面仍存有争议，二代抗癫痫药如左乙拉西坦、拉莫三嗪、加巴喷丁等可能更有优势[6,10]。目前并不支持首次癫痫发作后启动抗癫痫治疗来预防迟发型癫痫发作及卒中后癫痫[16,23]，但普遍认同反复癫痫发作需要使用抗癫痫药治疗，并更倾向于选用新型抗癫痫药[10]。因此，对于出血性卒中或缺血性卒中后出血性转化、皮质受累、发病年龄较小、神经功能缺损程度较重、血糖水平较高以及出现各种并发症如心血管及胃肠道疾病(脑心综合征、应激性溃疡)的卒中患者，需要高度警惕其出现卒中后癫痫发作和卒中后癫痫的可能性，防治方面优先选用左乙拉西坦等新型抗癫痫药。未来关于卒中后癫痫发作和卒中后癫痫的研究可能需要神经内外科、药理科、神经电生理科、影像科等多学科合作，从预防、诊断、治疗、保健等方面尽量减少卒中后癫痫发作或癫痫对卒中患者造成的生理与心理双重影响，从而改善卒中患者的生活质量。