【有机】上海交通大学孙占奎组Nat. Commun.: 三组分自由基Mannich反应
氨基是一类非常重要的官能团,广泛存在于许多药物分子中。虽然极其重要,但是能够高效合成胺类结构的反应却极其有限。发展条件温和、高效的新方法仍然是一个非常重要的研究课题。在有机化学中,Mannich反应能够用来合成b位含有氨基的羰基化合物,该反应需要一个不能进行烯醇化的醛与二级胺反应先生成亚胺,随后另外一分子能够进行烯醇化的羰基化合物对亚胺进行亲核加成。该反应的关键点是与二级胺反应的醛不能具有α氢,否则生成的中间体会是烯胺而并非亚胺。由于烯胺并不具有亲电性,所以不能进行随后的反应(图一,a),这个因素大大限制了Mannich反应的使用范围。在此背景下,上海交通大学孙占奎课题组报道了一种通过自由基中间体实现含α氢的醛参与的Mannich反应。该工作近期以“Three-component radical homo Mannich reaction”为题发表在Nat. Commun. 上(DOI: 10.1038/s41467-021-21303-3)。
图一:该工作的研究背景。
(图片来源:Nat. Commun.)
作者的核心思路来源于缺电子自由基对富电子烯胺的加成反应。作者设想,既然具有α氢的醛可以与二级胺生成烯胺,而烯胺是富电子烯烃,那么当把另外一分子羰基化合物转化为α羰基自由基时,该缺电子的α羰基自由基就会与富电子的烯胺双键进行加成反应,从而形成新的碳碳键(图一,b)。所以,接下来的关键就是如何实现α羰基自由基的生成。作者提出了一个利用羰基硫化物作为a羰基自由基前体的策略(图一,c)。通过光照,叔丁基过氧化物可以均裂产生叔丁氧基自由基。叔丁氧基自由基活性极高,可以与硫醇反应产生硫自由基。随后,硫自由基会被三苯基磷捕捉。由于硫磷双键键能极高,硫自由基会与三苯基磷进行反应生成三苯基硫磷和α羰基自由基。随后该α羰基自由基与原位生成的亚胺进行自由基加成生成目标碳碳单键。加成的自由基中间体会与另外一分子硫醇化合物进行氢原子转移反应,生成最终目标产物和硫自由基,同时该硫自由基可以参与下一个链反应。
在确定了研究思路后,作者随后开始了反应条件的优化(图二,a)。经过一系列条件的摸索,作者发现,当使用底物1、2、3为模板底物,二氯甲烷为溶剂,在分子筛存在及可见光照射下,10小时后目标产物4的收率为91%。对照反应表明,过氧化物、三苯基磷及可见光照射三者都必须同时具备。在确定了最优条件后,作者首先进行了二级胺底物范围的研究(图二,b和c)。结果表明,不同的二级胺都能兼容该反应。二级胺可以包含不同的官能团,同时也可以为链状或者环状结构,具有一定的普适性。在确定了二级胺的底物范围后,作者把目光转向了醛和硫醇底物范围的研究。概括来说,各种各样的醛都能被兼容(图三,a);对于硫醇的底物范围,羰基化合物可以为酯、酰胺及酮,但是当α位为三级碳原子时,反应似乎不能兼容(图三,b)。总的来说,该反应能兼容常见的官能团及杂原子,显示了该反应的应用价值,这对传统Mannich反应是一个非常重要的补充。
图二:二级胺的底物范围。
(图片来源:Nat. Commun.)
图三:醛基硫醇的底物范围。
(图片来源:Nat. Commun.)
在研究了反应的底物范围后,作者进一步摸索了反应的合成应用价值。作者首先用该方法对于复杂药物分子进行了后期衍生化(图四,a);随后,他们又用该方法合成了药物分子haloperidol的类似物,显示了该方法在药物化学领域的潜在应用价值(图四,b);最后,他们进行了放大规模实验:在15 mmol量级基础上,目标反应产物的收率为86%(图四,c)。
图四:合成应用。
(图片来源:Nat. Commun.)
为了进一步研究反应机理,作者进行了以下的机理初步探索。首先,作者合成了烯胺化合物,用该化合物与硫醇在标准条件下反应,结果以88%的收率得到了加成产物。该对照实验支持了三组分反应中醛和二级胺原位生成烯胺的机理假设(图五,a)。随后,作者进行了氘代实验:通过向反应中添加重水,反应产物中被引入了90%的D原子。由于硫醇中的活性氢可以与重水进行快速的质子交换,所以该实验也就支持了反应生成的自由基中间体与硫醇的氢原子进行氢转移参与链增长的假设(图五,b)。
图五:反应机理研究。
(图片来源:Nat. Commun.)
总结:
在这篇文章中,作者报道了一个三组分合成三级胺的自由基加成反应。该反应利用常见的二级胺、醛和α羰基硫醇为原料,通过三苯基膦作为拔硫添加剂实现了三级胺的生成。该反应条件温和,底物官能团兼容性好,对经典Mannich反应是一个非常重要的补充。考虑到这些优点,可以预见,该反应在三级胺合成领域将会取得广泛应用。