作者：黄勇华 谢鸿阳 赵弘轶 魏微 马铁
（解放军总医院神经内科医学部）
尽管2020年COVID-19病毒在全球的大流行给整个世界按下了暂停键，但未能阻挡神经医学领域研究前进的步伐。脑小血管病(CSVD)作为影响人类健康的重要疾病之一，无论是从基础到临床，还是从机制到治疗，2020年均取得了令人深受鼓舞的研究成果。本文对2020年关于CSVD的主要研究成果进行了简要总结，供大家参考。
1.CSVD的血压控制：降低血压还是减少血压波动？
近年来部分研究表明，在老年人中，随着年龄增长，血压水平对中风、痴呆以及CSVD的关联逐渐减弱，但数小时、数天或者数年内的血压变化却可能明显增加相关疾病的发病风险。不少研究探索了血压变异程度与CSVD之间的关系，但很大程度受到样本量及横断面研究的影响，并未得出一致的结论。
2020年在THE AMERICAN COLLEGE OF CARDIOLOGY发表了一项研究，采用大型前瞻性队列研究讨论了血压变异度与CSVD之间的关系。该研究作为CSVD相关的大型社区研究“鹿特丹研究”中的一部分，共纳入2348名社区老年人，进行了长达15-25年的随访。
该研究按照平均每年血压变异程度进行分组，结果发现越大的血压变异度往往伴随着越高负荷的白质高信号、腔梗及微出血。纵向随访中，血压变异度与白质高信号进展速度呈显著正相关，但对于腔梗及微出血进展并未发现相关性。同时应用DTI技术，探究颅内脑白质网络微结构的变化，发现血压变异越大，脑白质微结构损害越严重。
随后在2020年stroke发表的一篇荟萃分析中，对之前发表的数据量相对较小的研究进行了整合，也得出了相似的结论，在4年的平均随访期，发现收缩期血压变异度与颅内白质高信号的严重程度及进展速度呈显著正相关。
这些研究明确了血压变异度与老年人CSVD之间的相关性，维持血压平稳将延缓认知与运动功能障碍进展速度。
（文献来源 Journal of the American College of Cardiology, 2020,75(19):2387-2399）
2.CSVD的精神障碍：淡漠在早期诊疗的重要性
淡漠作为CSVD重要的精神症状近年来逐渐得到越来越多关注。2020年TayJ等人在J Neurol Neurosurg Psychiatry发表了一项关于CSVD患者淡漠与痴呆的相关性研究。
该研究共纳入了两个队列研究进行分析：1、SCANS（St. George’s Cognition and Neuroimagingin Stroke）共纳入104例小血管病患者，19.8%的参与者在随访中出现了痴呆，中位时间为4.99年；2、RUN DMC（Radboud University Nijmegen Diffusion Tensor and Magnetic ResonanceCohort）共纳入352名小血管病患者，10.8%的参与者在随访中出现了痴呆，中位时间为3.33年。两个队列中基线水平的淡漠程度与痴呆风险呈明显正相关。SCANS队列还进一步分析了淡漠评分的增加与痴呆的关联，发现在单因素对比中，两者未见明显相关性，但多因素分析中却发现了显著关联。
鉴于淡漠对于CSVD的重要意义，随着影像学技术不断发展，应用DTI分析淡漠的机制已成为研究热点。2020年在PROGRESS INNEUROBIOLOGY 发表了一项研究，对血管性疾病中淡漠的脑网络机制进行了综述。其中特别对CSVD的淡漠现象进行了分析，指出广泛的脑白质损害，如前扣带回、胼胝体、前额叶等重要部位，使全脑网络连接受损，尤其是关键节点数量的减少、局部及全局传导效率的减低，进而引起动机相关的认知障碍，导致淡漠的形成。
通过2个较大的队列研究，进一步证实了淡漠与CSVD的相关性，并指出淡漠可能并非小血管疾病的并发症，而是其早期症状。因此作为一种无创和廉价的方法来识别患有痴呆风险的患者，淡漠评估的重要性不言而喻。而对CSVD患者淡漠的脑白质网络的变化研究为进一步明确疾病的病理生理机制、研发有效的干预措施提供了研究基础。
（文献来源：1.Journal of Neurology Neurosurgery &Psychiatry, 2020, 91(9):jnnp-2020-323092. 2. Progressin Neurobiology, 2020, 188:101785）
3.CSVD的基因研究：大型队列研究
作为CSVD重要的研究方向，基因研究一直是近年来的热点。2020年在NATURE COMMUNICATIONS上报道了一项大型的研究，共纳入了CHARGE 、WMH-Stroke以及UK Biobank 3项CSVD基因分析的数据，总人数42310例，通过GWAS的方法，确定了19个独立的位点与WMH（脑白质高信号）相关，其中10个是既往未报道的CSVD相关基因区域。同时考虑到FA及MD值可能较脑白质高信号更好地反映颅内白质变化情况，因此该研究对UKBiobank数据进行了进一步的关联分析，并确定了FA值的相关8个独立位点(7个以前未报告的位点)和MD值相关的6个独立位点(5个以前未报告的位点)。
这项研究将CSVD可能相关联的基因数量增至31个，部分基因与其他血管性疾病及相关危险因素的基因相互重叠，证实了CSVD与其他血管性疾病有着共同的遗传学特征。同时某些基因往往与新陈代谢、免疫等因素相关，这可能提示CSVD进展过程中，这些方面的遗传因素可能起着重要的作用。值得注意的是，部分与DTI相关的基因位点，在既往报道中与智力、精神分裂症、自闭症、抑郁症等基因位点重叠，这代表了脑白质网络结构的损害在精神疾病中起着至关重要的作用。
这项遗传学研究为我们进一步理解小血管疾病的生物学机制提供了方向。
（文献来：Nature Communications, 2020, 11(1):2175）早在20多年前就有研究报道了常染色体显性遗传性脑动脉病合并皮质下梗死和白质脑病(CADASIL)，随着对遗传性小血管疾病的认识不断加深，近年来又发现了更多的单基因遗传病。但关于单基因脑小血管疾病(CSVD)的诊断和治疗缺乏指南。2020年欧洲神经病学年会上，为了进一步规范单基因CSVD的诊断及治疗，由欧洲神经病学学会的神经遗传学和卒中小组认可，采用Delphi法，邀请了来自欧洲CSVD领域的专家。该共识主要针对CADASIL、CARASIL、HTRA1、PADMAL、FD、MELAS、(COL4)A1/2及RVCL-S等单基因遗传病进行了讨论，提出了单基因CSVD的“预警信号”，专家们在有家族史、发病年龄早、具有特定颅外或全身表现、特定的影像学特征象等方面形成了共识。其中值得注意的是，即使在有常规血管危险因素的患者中，专家们认为，也不应排除单基因CSVD的诊断。讨论通过了适用所有单基因CSVD管理的一般原则，尤其强调在诊断单基因遗传病后应全面评估血管危险因素，并建议改变生活方式。除非出现了新的症状或体征，否则不必进行MRI的随访。同时针对具体单基因遗传病，专家们总结出了其特定临床表现及影像学特征，也对每种单基因遗传病从基因检测到治疗给出了个体化的建议。欧洲专家共识的达成，为我们针对单基因遗传CSVD的诊断及治疗提供了规范化的指导意见，为临床医生提供了一个基本框架，也为今后制定指南提供了一定依据。但仍需进一步的多中心观察和治疗研究提升证据水平。（文献来源：EurJ Neurol. 2020 Jun;27(6):909-927 ）近年来随着对CSVD的认识不断加深，研究者们对于CSVD患者其他疾病的发病率及严重程度愈发感兴趣，这关系到预后及临床干预时机的选择，可以进一步推动相关疾病的诊疗水平。2020年在stroke上的一项研究:在CSVD背景下，房颤患者抗凝治疗后再发卒中的情况。该研究属于ROMIS-2队列研究的一部分，是一项多中心前瞻性研究。研究共纳入了1419名患者，中位随访时间为2.3年，研究发现与不存在CSVD的患者比较，存在CSVD的患者更容易再发缺血性卒中事件，是对照组的2.2倍，且CSVD影像学评分越高，再发缺血性卒中的风险越高，这些结果即使调整CHA2DS2-VASC评分、性别、年龄及其他相关血管危险因素后仍然存在。该研究证实了CSVD是房颤患者再发缺血性卒中的重要危险因素，因此对于合并CSVD患者而言，抗凝治疗的方案可能需要个体化的调整，以期降低卒中再发的风险。CSVD并非局限在颅内的疾病，它更是全身性的疾病，因此该研究也为CSVD患者，其他疾病的发病及进展情况的研究提供了重要思路。（文献来源：Stroke. 2021 Jan;52(1):91-99）CSVD的发生发展机制一直是研究者们关注的热点。从维持血脑屏障的完整性到神经血管偶联的重要媒介，甚至影响细胞间的分泌及相互作用，而且细胞的相互作用影响周围的脑组织，越来越多的证据提示内皮细胞在CSVD的发病机制中起着重要的作用。2020年在Trends in Neurosciences发表了一篇综述。该文章多维度、系统地介绍了内皮细胞所参与的神经胶质血管单元、内皮细胞结构及功能障碍对脑小血管损伤的作用机制，包括内皮细胞所介导的NO水平下降、血脑屏障功能异常、异常的增殖、基质金属蛋白酶、内皮素及血管性血友病因子分泌异常等在脑小血管损伤的分子生物学机制中的作用。内皮功能障碍的定义取决于焦点是血流(血管功能障碍)、血脑屏障(屏障功能障碍)，还是血管细胞-脑细胞相互作用的改变(细胞生物学功能障碍)。它会在不同的组织中有所不同，甚至可能在大脑中不同的血管中(例如，小动脉和小静脉)。临床前SVD模型的目标是更好地反映人类疾病，并提供一个平台，可以识别减缓、阻止或逆转SVD的治疗靶点，并将这些转化为有效的人类疗法。目前研究CSVD内皮细胞功能障碍机制的常用3大类动物模型有：选择性喂养模型（高血压）、遗传模型及手术模型。文章就高血压大鼠ATP11B异常；遗传模型中NOTCH3、COL4A1/A2、HTRA1基因改变等；手术模型中腹腔及脑内注射药物、双侧颈动脉狭窄等如何介导内皮细胞损害的机制进行了简要介绍。文章指出，在个别研究中，发现部分小血管病的特征是可逆的，且已经有药物可能减轻内皮细胞功能障碍。这将为小血管病的治疗提供重要的切入点，促使更多的药物研发及临床试验，通过内皮细胞正常化来改善脑实质异常。（文献来源：Trends Neurosci. 2020 Dec 8:S0166-2236(20)30266-6）7.脑微出血患者急性卒中溶栓治疗：溶栓前评估与收益最新卒中指南，已经将微出血列入急性缺血性卒中静脉溶栓的相对禁忌症。但对于微出血的患者而言，溶栓后收益情况及何种情况下进行微出血的评估，目前都尚不清楚。因伦理原因，无法对微出血患者卒中后收益情况进行随机对照的大型前瞻性研究。2020年stroke发表了一篇探讨微出血患者溶栓获益的研究。该研究对利用已发表的相关研究中配对的数据进行分析，评估治疗前筛查微出血是否合理，并观察静脉溶栓对高负荷脑微出血患者的治疗效果。研究发现高负荷微出血患者静脉溶栓的净收益率均低于低负荷微出血患者，尤其是在严重卒中的老年患者（年龄大于80、NIHSS评分大于15分）这一差异达到统计学意义。在低负荷患者中，溶栓净收益得分始终是正值，但随着治疗延迟时间增加而减低。但对于高负荷患者而言，净收益得分可以为正也可以为负，这与年龄、中风严重程度、治疗延迟时间均有关。同时该研究指出，就总体而言溶栓前采用核磁评估脑微出血并非必需的，除非它可以几乎和计算机断层扫描一样快地进行，或者其他的临床信息提示CMBS的数量>10。（文献来源：Stroke. 2020 Jan;51(1):232-239）针对CSVD的治疗，目前尚无特效药物可以有效的干预颅内小血管的进行性损害。从常规降压、调脂、抗血小板聚集角度均无法有效的改善患者认知及运动功能损害。近年来为了探究小血管的治疗，国内外开展了许多临床试验，尤其是西洛他唑的研究，取得了一定进展。西洛他唑是磷酸二酯酶3‘抑制剂，它除了温和的抗血小板作用外，还具有稳定内皮，修复损伤髓鞘和协助星形胶质细胞传递能量等作用。2020年stroke上发表了一篇针对西洛他唑治疗卒中的荟萃分析，共纳入了19项研究。检索中发现进行西洛他唑治疗卒中的临床研究主要集中在亚太地区，欧美地区较少。西洛他唑可减少卒中复发率（无论是缺血性卒中还是出血性卒中）、死亡率和心血管不良事件发生率。最大获益往往出现在中风后2周或更长时间予以西洛他唑治疗的患者，并至少维持治疗6个月或更长时间。其中3项研究探讨了CSVD的影像学标志物的改变情况，包括腔隙性脑梗死及微出血，发现服用西洛他唑可降低CSVD影像学标志物的出现率。该研究证明西洛他唑在卒中的治疗中有积极的作用，但其中仅有2项是针对腔隙性脑梗死的研究，其他研究中均混杂了大血管卒中。因此为了进一步探究西洛他唑针对CSVD治疗的意义，2020年在EuropeanStroke Journal上发表了LACI-2的临床研究方案。该研究预计将纳入400名腔隙性脑梗死的患者，前瞻性队列研究西洛他唑和/或单硝酸异山梨酯(ISMN)疗效，研究预计2021年底完成，期待该研究在药物有效性、安全性等方面提供有价值的数据。（文献来源：Stroke. 2020 Aug;51(8):2374-2385；Eur Stroke J. 2020 Sep;5(3):297-308）2020年在Nature reviews Neurology上发表了Wardlaw的一篇综述：通过啮齿动物模型及卒中、阿尔兹海默病患者的影像学研究以及从血管周围间隙的解剖、生理、液体引流方向及驱动力的研究，揭示了血管周围间隙是脑小血管摄取脑脊液、更新组织间液、带走代谢废物的重要途径，尤其是在睡眠中将进一步加速该过程，血管搏动及APQ4可能对这一过程起着调节作用。血管周围间隙扩张是血管周围间隙功能障碍的重要表现，它的存在预示了小血管功能的损害。该综述总结了血管周围间隙的病理生理改变，为今后进一步研究血管周围间隙提供了理论基础，也为下一步治疗及干预提供了方向。血管周围间隙的定量主要通过计算基底节区或半卵圆中心核磁可见的数量进行评分。分别记为0分（无血管周围间隙）、1分（1-10个血管周围间隙）、2分（11-20个血管周围间隙）、3分（21-40个血管周围间隙）、4分（40个以上血管周围间隙），具体如下图。目前的主要研究进展：1.MRI上可见的血管周围间隙随着年龄、血管危险因素(尤其是高血压)和其他小血管病变特征的增加而增加，表明它们与临床相关。2.MRI上的血管周围间隙扩张是血管周围间隙功能障碍的标志，从临床前研究可以证实：它损害了正常的脑液和废物清除，以及微血管功能障碍。3.血管周围间隙可以通过标准脑区血管周围空间的视觉评分来量化，现在还可以通过计算血管周围空间的数量、体积、长度、宽度、曲度和方向来量化。4. 实验模型表明，血管周围间隙是摄取脑脊液、冲洗间质液体和清除代谢废物的重要通道；这些过程在睡眠中似乎会增加。5.来自人体血管周围间隙的不同引流途径的相对重要性仍有待确定。目前亟需回答的问题：1.间质液体(ISF)是否通过静脉周围间隙排出？如果是，排到哪里？2.脑脊液和ISF一旦离开大脑，有多大比例到达硬脑膜下和蛛网膜下腔，有多大比例通过硬膜淋巴管或蛛网膜颗粒和绒毛引流？3.如果ISF通过静脉周围间隙引流，为什么β淀粉样蛋白和其他代谢产物聚集在动脉周围间隙？4.在人类中，大多数血管周围间隙是在MRI上可见的动脉周围、静脉周围还是两者兼而有之；如果两者都有，是否有可能区分这些间隙？5.在人类中，血管搏动和/或呼吸运动在多大程度上促进了液体在血管周围空间的流动？6.在人类中，水通道蛋白4是否促进脑脊液进入血管周围间隙和清除ISF？7.在人类中，血管周围间隙功能在睡眠和清醒时是否有所不同？
（文献来源：Nat Rev Neurol. 2020 Mar;16(3):137-153）
