2021 SGO || 子宫内膜癌：基于证据回顾的建议【指南】
摘要
制订过程
组织病理学和分子病理学
【证据文献复习】 三十多年来子宫内膜癌分为两型[4]：I 型主要包括FIGO1/2级子宫内膜样癌，发病与雌激素有关，由子宫内膜增生、上皮内瘤变(EIN)发展而来，83%的肿瘤PTEN缺失，多数能够早期诊断，总体预后良好。II型包括癌肉瘤、浆液性癌、透明细胞癌、混合性癌、未分化癌、高级别子宫内膜腺癌，通常雌激素不敏感，与EIN无关，浆液性癌可能与子宫内膜上皮内癌(EIC)有关[5]，90% II型子宫内膜癌存在TP53突变。尽管II型子宫内膜癌占比不足1/3，死亡占比达75%[6,7]。尽管二分类系统有重要临床价值，但相关研究异质性大，特别是高级别肿瘤[8,9]。
分子分型和基因组分类研究可提高分类和预后信息的一致性，从而成为临床决策的基础。癌症基因组图谱(TCGA）将子宫内膜癌分为四类：（1）POLE超突变型；（2）微卫星不稳定型(MSI-H)，与MLH1启动子甲基化有关；（3）低拷贝型，是存在CTNNB1高频突变及其他重复性基因缺陷；（4）高拷贝型，是指TP53突变和FBXW7和PPP2R1A高频突变，与高级别子宫内膜腺癌肿瘤特异性生存率有关，POLE超突变型预后最好，其次是MSI-H、低拷贝型，高拷贝型预后最差[10,11]。研究人员随后开发并验证了一种简化、实用的分子分型工具ProMis E，识别出四种分子亚型(错配修复缺陷、POLE突变、p53突变和p53野生型)，与TCGA分子分型[12]类似，但不尽相同。来自NRG肿瘤研究人员同样开发了一种用于子宫内膜癌风险预测的分子分型，指定四个分子基团与TCGA分类一致[13]。
PORTEC研究人员证实了分子分型的指导意义，PORTEC-3试验将TCGA分型应用于高危子宫内膜癌患者，随机分为联合放化疗组与单独放疗组，无论组织学类型，TP53突变型联合治疗组PFS显著改善；无论何种治疗方式，POLE超突变型均预后良好，这些研究彰显了分子分型的应用前景[14]。
或许将基因检测和传统的临床病理参数[15]结合起来进行分层，指导预后更为科学，但迄今为止，尚无大型前瞻性研究来验证这一假设。
风险因素
【证据文献复习】大多数子宫内膜癌的风险因素与单一雌激素（包括内源性和外源性）暴露有关，内源性雌激素来源包括慢性无排卵、超重或肥胖女性，以及相关肿瘤产生，生殖方面因素包括不孕、未产、初潮早或绝经迟等；外源性雌激素来源包括绝经期雌激素替代和他莫昔芬应用，而口服避孕药或联合孕激素治疗可降低发病风险[16,17]，他莫昔芬与子宫内膜癌和子宫肉瘤的发生有关[18]。
尽管仅有2%-5%的子宫内膜癌属家族遗传性，Cowden综合征或Lynch 综合征女性子宫内膜癌发病风险增加，以Lynch 综合征居多，这是一种常染色体显性遗传病，由错配修复基因MLH1、MSH2、MSH6、PMS2和EPCAM 胚系突变导致，Lynch 综合征女性患子宫内膜癌的终生风险为40%-60%，等同或超过罹患结肠癌的终生风险。Cowden综合征是一种罕见的常染色体显性遗传病，由PTEN胚系突变导致，与乳腺癌、甲状腺和子宫内膜癌风险增加有关[19-21]。研究数据表明，BRCA1突变可能增加子宫浆液性癌发生风险，但增加程度尚不清楚。
临床表现和诊断
【证据文献复习】 绝经后出血的女性需要进一步评估。2018年5月美国妇产科学院(ACOG）发布了绝经后出血评估指南，认为经阴道超声和子宫内膜取样(活检或诊刮)均是首选的方法。如果经阴道超声提示子宫内膜厚度≤4mm，子宫内膜癌阴性预测值为99%，如果厚度>4mm应行宫腔镜检查或子宫内膜取样；如果超声和/或子宫内膜活检术后阴道出血持续或反复发作，应行宫腔镜检查及诊刮术[22]。强调了症状持续存在的重要性，研究发现25% II型子宫内膜癌超声检查子宫内膜呈线状回声[23]。
【证据文献复习】 90% 以上子宫内膜癌患者存在异常子宫出血或绝经后出血，这是疾病的早期信号，值得警惕，因此，加强宣教尤为重要，数据显示早期就诊与及时评估仍有差距，这在黑人女性尤为突出，常导致诊断延迟和不良预后[24]。晚期患者往往出现下腹或盆腔疼痛、腹胀不适、纳差或排便排尿习惯改变[16,17]。
【证据文献复习】一旦确诊子宫内膜癌，应转诊妇科肿瘤医生，优化手术治疗，当患者希望保留生育力或者手术风险太大时需考虑其他替代方法。多数患者不需要影像学检查评估是否存在转移，对于高级别子宫内膜样癌或特殊类型或考虑转移时，可行CT扫描或CA 125检测[16]。
手术治疗方面
【证据文献复习】 子宫内膜癌分期手术需要切除全子宫及双附件，并评估淋巴结，高危组织学类型需要行腹膜多点活检，切除大网膜。微创手术是子宫内膜癌初治患者的标准术式，多项随机对照试验论证了微创手术的益处[25-27]。GOG LAP2试验是第一项随机试验比较了腹腔镜和开腹手术的结局，共纳入2600名患者，尽管中转开腹率为25.8%，但术后不良事件少，住院时间短[25]。在澳大利亚、新西兰和香港进行的LACE试验也有相同的结论，腹腔镜手术降低了术后并发症和严重不良事件的发生率，近期生活质量明显改善[26]。
尽管如此，OS是妇科肿瘤手术的终极目标，2012年GOGLAP2随访数据报告了两组患者复发率的微小差异（腹腔镜组 11.4% vs 开腹组 10.2%），腹腔镜组HR为1.14 (95%CI 0.92-1.46)，该研究设计为非劣效试验，HR 95% CI未达到预定非劣效标准，无统计学意义，5年OS两组均为89.8%，支持腹腔镜手术的安全性，推荐所有I期患者应接受微创手术[28]。LAP2试验事后分析评估了高级别子宫内膜癌（包括子宫内膜腺癌G3、浆液性癌、透明细胞癌和子宫癌肉瘤）腹腔镜手术的安全性及有效性，发现手术入路不影响复发和生存[29]。
与开放手术相比，机器人手术结局与腹腔镜手术相似，出血少，住院时间短[30-32]，其优势主要体现在肥胖患者，机器人手术是腹腔镜手术替代治疗方法[33]。最近一项前瞻性研究比较了开腹手术和微创手术患者的生活质量和临床结局，468名患者接受短期（1周和3周)和长期(12周和24周）随访，机器人手术组和腹腔镜组结果没有差异，生活质量评分显著高于开腹手术组，疼痛轻，对日常生活影响较小，长期随访的结论与此相同，手术入路对性生活没有影响，结果支持微创手术的优势[34]。而对于手术风险远大于获益的患者来讲，经阴道子宫切除是可接受的选择[35]。
【证据文献复习】 关于SLN已经争论了20余年，在此不予赘述。子宫内膜癌的全面分期手术包括：全面探查、取盆腔冲洗液、子宫切除、双侧输卵管卵巢切除、可疑区域选择性活检，有转移风险的患者行淋巴结取样。全面分期手术不仅影响预后，而且指导辅助治疗。从理论上讲，前哨淋巴结绘图减少不充分切除和过度治疗，可最大限度地改善生存，降低死亡风险。子宫内膜癌患者往往因肥胖、糖尿病及其他严重合并症干扰手术治疗，淋巴清扫术可能会带来严重并发症，弊大于利。因此，需要基于远处扩散的风险，制定不同的淋巴结切除方案。根据GOG33研究，临床I期或可疑II期子宫内膜癌患者，淋巴结转移的总体风险为11%[37]；梅奥诊所确定了低危子宫内膜癌患者淋巴结转移风险，认为术中冰冻提示G1或G2子宫内膜样腺癌、肌层浸润<50%、肿瘤大小<2cm的患者没有淋巴结转移风险[38]， 在其患者群体中，27%的子宫内膜癌患者（所有组织学）符合上述标准，不需要全面分期手术，在子宫内膜腺癌患者中33%符合上述标准，建议对低危子宫内膜癌患者行全子宫和双侧输卵管切除术[38]。基于以上结论，梅奥诊所制定了术中评估指南以识别不需要淋巴结切除术的低危患者，除上述情况外，如果没有肌层浸润，任何组织学分级或肿瘤大小的患者均可免除淋巴结切除术。
上述分层策略并不完善，大样本、多中心研究（包括GOG33）对于淋巴结风险评估基于最终组织学分级和肌层浸润深度。尽管梅奥诊所采用术中冷冻病理进行风险分层，不具有普遍适用性，也并不总是准确[39]，此外，病理学家诊断子宫内膜癌和子宫内膜增生的可重复性较差[40]。
两项随机研究评估了淋巴结切除在子宫内膜癌中的价值，结果显示无论PFS还是OS均没有获益[41,42]。尽管如此，多数研究者认为识别转移性淋巴结对于子宫内膜癌的诊断和治疗至关重要，淋巴结转移是影响OS的重要预后因素[43,44]。
使用SLN绘图进行超分期可以最大限度地识别阳性淋巴结，降低并发症发生率，包括手术时间延长、损伤、出血和淋巴水肿[45,46]。多项研究结果显示SLN检出率高达85%-100%，双侧检出率为60%-97%[47–52]。回顾性研究报告了SLN超分期实施情况，当SLN阴性时行淋巴结切除，低风险子宫内膜癌患者假阴性率由15%降低到2%[53]。基于相关研究，SLN绘图的价值2014年以来得到认可，2019年NCCN子宫内膜癌指南更是强调这一观点。
前瞻性研究表明SLN绘图可以准确识别低风险和高风险子宫内膜癌患者的淋巴结状态。FIRES试验是一项多中心前瞻性研究，评估了SLN绘图在子宫内膜癌所有组织学类型中的有效性，这些患者需要完成盆腔+/-腹主动脉旁淋巴结切除以验证SLN状态[54]，共招募385名患者，在10个中心、由18名妇科肿瘤专家实施手术，SLN绘图成功率为86%，假阴性率为2.8%。Soliman等开展前瞻性研究评估SLN在高危子宫内膜癌群体的准确性[55]，包括G3级子宫内膜腺癌、浆液性癌、透明细胞癌和癌肉瘤，也包括G1/2子宫内膜癌深肌层浸润或宫颈受累患者，共纳入101例患者，首先行SLN绘图，后行盆腔和主动脉旁淋巴结切除术达肾血管水平，89%的患者成功定位，假阴性率为4.3%。这些研究进一步验证了SLN超分期在低风险和高风险患者的应用价值，为其推广应用打好基础。
一系列文章基于数据库比较了的淋巴结评估策略。与Mayo策略相比，对于肌层浸润<50%的所有子宫内膜腺癌患者，SLN绘图导致盆腔淋巴结切除的患者数量明显增多，但每位患者切除的淋巴结数量较少，IIIC1期检出率更高[56]。一项有关子宫内膜腺癌（肌层浸润≧50%）或浆液性癌或透明细胞癌的研究显示尽管SLN组切除淋巴结数目较少，但与淋巴结系统切除相比，IIIC期检出率相似 [57]。另一项类似的研究发现，控制年龄和辅助治疗后淋巴结评估策略与PFS或OS没有关联[58]。这两种淋巴结评估策略具有相似的淋巴结检出率和肿瘤学结局。
【证据文献复习】 子宫外转移约占子宫内膜癌新发病例的10%-15%，这些患者占子宫癌相关死亡的50%以上，存活率低至5%-15%[59]，目前尚无随机前瞻性对照试验明确最佳治疗策略，大致包括根治性手术联合放疗、化疗和其他药物治疗。研究数据显示晚期子宫内膜癌病灶残留对生存率有直接影响，满意减灭患者中位OS显著延长（29个月 vs 17个月p=0.02）[60]。在既往研究中，不论辅助放疗和/或化疗，肿瘤不能切除的患者中位OS仅2-8个月[61,62]，而满意减灭者存活率是非满意减灭者的两倍。Bristow 等研究发现残留灶<1cm者中位OS为15个月，而肉眼无残留者中位OS为40个月[63]，Shih研究报告与此大致相同[61]。尽管这些都是回顾性小样本量和/或单中心研究，但最终结论完全相同。
【证据文献复习】 多项研究表明复发性子宫内膜癌患者接受二次肿瘤细胞减灭术有潜在获益。无论复发病灶局限于盆腔还是腹腔内播散，二次减灭术都能提高PFS和OS，生存取决于复发类型（孤立复发还是广泛播散）、减灭程度，以及从初治到复发的时间[64]，复发性子宫内膜癌患者二次肿瘤细胞减灭术后中位OS为39-57个月[65,66]。孤立性阴道复发或盆腔局部复发、既往未接受放疗者也可考虑放疗[67]。在既往接受过放疗的局部复发患者中，那些曾接受过免疫治疗、或不适合免疫或靶向治疗者，盆腔廓清术是唯一的选择，尽管术后并发症发生率达60%-80%，死亡率为10%-15%，5年生存率为20%-40%，这也强化了手术彻底性的重要作用[68]。
关于辅助治疗
【证据文献复习】 子宫内膜癌患者术后辅助治疗选择是基于复发风险、放疗或化疗的作用。低中危、高中危和高危的界定源于前瞻性随机试验结果，但大多数研究中风险因素有重叠现象，且临床试验中分期不一致，使情况更加复杂。一些研究需要全面手术分期[69]，另外一些由手术医生决定判断[71-76]，但人们普遍认为，局限于子宫内膜的G1子宫内膜腺癌复发风险较低，术后不需要辅助治疗。
【证据文献复习】 PORTEC-1和 GOG99 研究结果表明盆腔放疗(RT)可显著降低局部复发率，高中危组获益最大，PORTEC-1研究中RT使局部复发率从23%降至5%，GOG99研究中4年累积复发率从27%下降至13%。值得注意的是，在这两项研究中放疗毒性明显增加，且OS没有获益[69,70]。如果OS是终极目标，迄今为止没有任何一级证据支持辅助治疗，且仅选择观察，73%患者48个月内不会复发。
在PORTEC1和GOG99研究中，大多数复发位于阴道穹窿，PORTEC2对比了PORTEC1研究中高中危组行阴道近距离照射(VBT)与外照射（RT）的疗效和毒性，10年生存率数据显示在阴道控制率、盆腔孤立复发、远处转移和总生存率方面两组相似[77]，但VBT可显著降低毒性，改善健康相关生活质量（HRQL）[73]，RT主要不良反应是肠道毒性（腹泻、肠瘘、急迫），10%患者日常活动受到中重度影响，且放疗7年后尿急加重，说明EBRT累积毒性[78]。由此，VBT可能是高中危患者首选治疗方法。
【证据文献复习】高危子宫内膜癌的概念一直不统一，治疗模式缺乏高质量证据，通常指的是浆液性癌、透明细胞癌和癌肉瘤、II期及以上子宫内膜癌，但也不尽如此。十年以前有两项研究对比了高危型患者辅助铂类联合放化疗与单纯放疗的疗效，联合放化疗未显示生存优势[81,82]，JGOG 试验事后亚组分析肯定了化疗在中高危组中的价值[81]。
GOG249是一项III期临床试验，对比了早期高中危和高危子宫内膜癌患者采用VBT替代盆腔RT的疗效，两组方案放疗后续以紫杉醇/卡铂三周期化疗，该研究高中危标准为深肌层浸润（而非外1/3肌层侵犯）、II期或I-II期浆液性癌或透明细胞癌，结果显示放化疗组并不优于放疗组，尽管5年PFS及OS相似，VBT组出现更多的盆腔和腹主动脉旁淋巴结扩散，急性毒性发生率高而且严重，认为盆腔RT仍然是早期高危患者的标准治疗，迄今没有前瞻性研究证据支持辅助化疗的益处[72]。
基于GOG122 回顾性分析结果，晚期患者化疗获益[79]，北欧妇科肿瘤学会（NSGO）/Mario Negri妇科肿瘤组（MaNGO）开展了三个前瞻性试验评估了高危型子宫内膜癌患者放疗联合化疗的疗效，NSGO/EORTC研究最初仅纳入I期高危型子宫内膜癌患者，包括浆液性癌和透明细胞癌，后来又纳入II-III期患者，MaNGO研究仅包括IIB-IIIC期患者，排除特殊组织学类型。汇总分析后发现联合放化疗提高了PFS（78% vs 69%，p=0.01），但OS没有统计学意义（82% vs 75%，p=0.07）。另外，在EORTC试验浆液性癌或透明细胞癌亚组分析中PFS也没有统计学意义（HR 0.83；CI0.42-1.64，p=0.59）[76]。
新近的研究为治疗选择提供了依据。PORTEC3评估了高危型子宫内膜癌患者联合放化疗对比单纯盆腔RT的作用，纳入了IA G3子宫内膜腺癌伴LVSI阳性患者、IB G3子宫内膜腺癌患者、II-III期子宫内膜腺癌，IA-III期子宫浆液性或透明细胞癌，55%为早期患者，放化疗组在放疗第1周和第4周接受两周期顺铂化疗（50mg/m2），随后接受四周期紫杉醇联合卡铂化疗，两组患者均接受盆腔放疗，研究的主要终点是OS和FFS（无失败生存率指子宫内膜癌或治疗相关的任何复发或死亡），结果显示联合化疗并没有提高OS，但5年FFS提高了7% (69% vs 76%，p=0.02)，III期患者FFS提高了11%，超过预期的10%[74]，PORTEC3 更新研究结果显示，与单纯放疗相比，浆液性癌患者放化疗组OS提高了19%（HR0.48 95%CI0.24–0.96），但也显著增加了3级以上化疗相关毒性（60%vs 12%），但1年后化疗毒性明显缓解，认为III期患者（尤其是浆液性癌），化疗获益可完全中和化疗毒性[80]。从理论上讲，化疗预防远处复发以及放疗局部控制有一定道理，但单中心随机试验[83]及来自数据库分析对于联合治疗的作用出现互相矛盾的结论[84,85]。最近一项来自国家癌症数据库近6000名患者的回顾性研究发现，与先放疗后化疗相比，先化疗后放疗的晚期子宫内膜癌患者总体生存率有所提高，作者强调目前还没有前瞻性试验设计治疗组进行先化疗后放疗，这就存在一个问题：化疗是否应该是首选的辅助治疗？而不是次选的辅助治疗或唯一的治疗方法[86]？高危型子宫内膜癌最佳辅助治疗至今仍没有共识，多种方法均可选择，对于子宫浆液性癌、透明细胞癌和癌肉瘤选择尤为困难，通常推荐辅助化疗。目前正在从分子分型的层面探索辅助治疗新策略。
【证据文献复习】 目前将这些患者归属于晚期及复发性子宫内膜癌进行研究。GOG122纳入III-IV期子宫内膜癌患者，将残留病灶≦2cm患者随机分为全腹外照射和阿霉素/顺铂化疗组，结果显示化疗组PFS及OS显著获益，化疗有望成为晚期或复发患者术后标准治疗[79]。GOG177研究对象与GOG122相同，评价了阿霉素、顺铂联合或不联合紫杉醇的疗效，三种药物联合应用尽管ORR、PFS、OS均有提高，但神经毒性严重[87]。随后GOG 209进行深入研究，研究对象与GOG 177相同，其摘要论证了卡铂联合紫杉醇的非劣效性，且毒性可以耐受[88]，至此确立了卡铂和紫杉醇成为标准治疗方案。同时联合靶向治疗临床试验也取得新进展，GOG86P 研究对象为III-IVA期子宫内膜癌患者（有可测量病灶）、IVB期或复发患者（有或无可测量病灶），采用了GOG209试验中卡铂/紫杉醇方案作为对照，比较了紫杉醇/卡铂联合贝伐单抗、紫杉醇/卡铂联合替米罗莫司或依沙培酮、卡铂联合贝伐单抗在中的疗效，40%为复发性、未接受治疗的患者，与GOG209相比，PFS在任何一组均无显著改善，但联合贝伐单抗组OS有显著获益[89]。紫杉醇/卡铂联合曲妥珠单抗可显著改善HER2/neu阳性子宫浆液性癌患者的PFS，41例II-IV期患者初始治疗时获益最大（9.3个月 vs 17.9个月，P=0.013；HR 0.40，90%CI 0.20-0.80），但复发癌患者获益较小（n=17，83%完成1-2程，9.2 vs 6.0个月，HR 0.14，90%CI 0.05-0.54；P=0.003），OS数据尚不成熟[90]。
【证据文献复习】子宫癌肉瘤的治疗比较特殊，最初归属子宫肉瘤，现在被认为是一种去分化癌，是子宫内膜腺癌的一种高危类型。在这一演变过程中，对于子宫癌肉瘤的前瞻性研究独立于其他组织学类型[92-94]，GOG 261是一项随机对照试验，纳入536例I-IV期、持续性或复发性子宫癌肉瘤患者，比较异环磷酰胺/紫杉醇与卡铂/紫杉醇的疗效，2019年公布了初步结果，发现卡铂/紫杉醇组具有非劣效性，PFS 更长，尽管血液毒性增加，但泌尿生殖道不规则出血显著减少，生活质量和神经毒性相似，结果支持卡铂/紫杉醇联合化疗是子宫癌肉瘤患者标准治疗方案[95]。
HamiltonCA, et al. Endometrialcancer: A society of gynecologiconcology evidence-based review andrecommendations. Gynecol Oncol.2021 Jan 27