直肠NET内镜诊断与治疗（2）
直肠NET的治疗
(1)治疗方针
决定关于包括直肠NET在内的大肠NET的治疗方针，在治疗前检查中判断为转移阳性时，根据其所见、进展程度，选择外科治疗和药物疗法。另一方面，在治疗前检查中没有明显的转移所见的情况下，与早期消化道癌的治疗相同，根据病变的转移风险决定治疗方针。在判断为没有转移风险(极低)的情况下选择内镜切除(也有选择经肛门手术的情况)，在判断为有转移风险的情况下选择伴随淋巴结清扫的直肠切除术。
根据回顾性手术病例的研究结果，与直肠NET转移相关的因素，如肿瘤直径、浸润深度、细胞增殖能力、脉管浸润[7~15]。其中，以治疗前诊断的肿瘤直径、深度为基础决定治疗方针。除此之外，将病变表面的凹陷、溃疡考虑为转移相关因子，在选择治疗法时可以作为参考。关于细胞增殖能力，也有对活检标本进行Ki-67(MIB1)的免疫染色等进行等级分类(NET G1/G2)的想法，但是细胞增殖能力本来应该在病变整体上进行评价，通过活检标本进行判断的有效性是有限的。作为细胞增殖能力的代表性评价指标Ki-67指数，但是众所周知，肿瘤中Ki-67的染色存在偏倚，活检标本中Ki-67指数的评价是不充分的。
关于使用肿瘤直径、浸润深度的治疗方针的决定，根据“胰、消化管神经内分泌肿瘤诊疗指南”(2019年9月第2版)中，将“肿瘤直径不足1cm，没有固有肌层浸润，没有发现淋巴结转移”作为内镜治疗的适应症[16]。其他的指南也是一样的，关于将肿瘤直径不足1cm、浸润深度停留在黏膜下层的直肠NET应用于内镜治疗，达成了一致意见[17~19]。
对于肿瘤直径在1cm以上或者浸润到固有肌层的直肠NET病变，在日本的胰、消化道NET诊疗指南中，适用于“伴随淋巴结清扫的直肠切除术”。与欧美的指南相比，作为对肿瘤直径超过2cm的病变的治疗，包括淋巴结清扫的处理在内推荐的手术方式跟指南稍有不同，但都以外科治疗为中心。另一方面，关于肿瘤直径为1~2 cm的病变的局部治疗(内镜切除和经肛门手术)和外科根治术的选择，没有达成共识。根据指南，如果没有转移和固有肌层浸润，也有推荐进行局部治疗的，但是支持它的证据还不充分。在日本的指南中，即使肿瘤直径为1~2 cm，转移风险也很高，采取推荐伴有淋巴结清扫的手术的立场。这种立场从尽可能降低将来转移、复发的风险这一观点来看是合理的，关于直肠NET的淋巴结转移风险的已有报告，主要是基于手术病例的回顾性研究多存在选择偏倚的问题，考虑到直肠的情况下，特别是对手术的创伤、愈合的影响很大这一点，关于肿瘤直径1cm以上的直肠NET病变是否真的从一开始就需要外科根治术还有待讨论。“1.2 cm，NET G1，脉管浸润阴性”和“0.9 cm，NET G1，脉管浸润阴性”之间在肿瘤学上有多大差异，换句话说，两者是否存在相当于“伴随淋巴结清扫的直肠切除术”和“内镜治疗”的创伤差异的肿瘤学上的差异，这一点很难判断，在肿瘤直径1cm以上的直肠NET病变中，是否也有只通过局部治疗(内镜治疗)就能完成治疗的对象，今后需要进一步研究。到目前为止也有几个报告，如果肿瘤直径在1.5 cm左右，没有其他转移相关因子的话，转移风险很低的可能性也有，首先，可以考虑进行内镜治疗，根据其病理结果决定是否进行追加手术[13，20)~22]。
根据日本国立癌症研究中心中央医院对直肠NET的治疗方针提示[23~25]，除了肿瘤直径、浸润深度之外，也参考了表面凹陷、溃疡的有无。对于肿瘤直径不足1cm且没有表面凹陷、溃疡的病变，治疗前的EUS不是必须的，可以直接进行内镜治疗。
2)内镜治疗手法选择
作为对直肠NET的局部治疗，大致分为内镜治疗和经肛门手术。关于经肛门手术也有安全性、有效性的报告，也是指南中推荐的治疗方法之一[16，26]。随着内镜治疗的发展，能够提供简便安全有效治疗的内镜治疗已成为直肠NET局部治疗的主流。在此，我们将对内镜治疗技巧的选择进行阐述。
在针对大肠肿瘤性病变的内镜治疗方法中，最简便的方法是息肉切除术、EMR，但与所谓的大肠息肉不同，大肠NET如前所述，由于病变的主要在黏膜下层，在息肉切除术和以往的EMR中，深部切缘呈阳性的风险很高。因此，作为将大肠NET一并切除断端阴性的方法，在以往的EMR上的改良EMR和ESD是有效的。作为改良EMR的代表，有使用食道静脉瘤治疗用的套扎装置的ESMR-L法(图3)和使用透明帽的内镜黏膜吸引切除术(EMR-C)。都是以更可靠的深部断端阴性切除为目标，在吸引病变的基础上进行切除的方法，但是对于存在于腹膜翻转部肛侧的NET病变，不那么在意穿孔的风险就可以进行ESMR-L和EMR-C。1999年的一项研究报告将ESMR-L作为针对直肠NET的内镜治疗方法引入，与之前的息肉手术和EMR相比，治疗效果(切缘阴性切除比例)有了飞跃性的提高[23~25,27~29]。1999年以后，用ESMR-L治疗了150例以上的直肠NET，其切缘阴性一次性切除比例为97%多，取得了良好的治疗效果，只有1%多的并发症需要内镜术后止血，没有经历过一例穿孔。ESMR-L从有效性、安全性、操作简单这一点来看是很好的，并且可以通过日间门诊治疗。其他一些也报告ESMR-L的有效性、安全性[30~36]。从这个意义上来说，EMR-C也和ESMR-L一样，对直肠NET的良好治疗效果[37~41]。近年来选择EMR-C的情况也很多，与ESMR-L一样，当天就可以安全切除，而且切缘阴性。在改良 EMR中，除了ESMR-L法、EMR-C法之外，还提出了二通道法和周围切开EMR，近年来浸水下EMR等[42~45]。
图3 直肠NET的ESMR-L。a：直肠下部发现5mm大的直肠NET。b：圈套器前端对病变周围进行标记。c：黏膜下层局部注射生理盐水。d：体外在内镜前端安装套扎装置，将内镜再次插入直肠。之后，一边参考标记，一边将病变吸入帽内，释放O形环。e：观察到O形环套入部分中有黄色的直肠NET病变。f：在O形环下用圈套器进行切除。g：病灶切除后创面，无并发症。h：钛夹缝合创面。
随着ESD技术的推广及应用，对直肠NET行ESD的病例也越来越多，在剥离黏膜下层的手法ESD中，通过在观察NET病变的同时，剥离更深层的黏膜下层，可以确保切缘阴性，显示了良好的治疗效果[46~52]。但是，目前ESD原则上是通过住院治疗进行的，伴随治疗的医疗费也比改良EMR高。除了有效性、安全性之外，还考虑到患者负担和医疗费用，关于内镜治疗(改良 EMR，ESD)的区分使用，今后有必要进行进一步的讨论。如果是肿瘤直径1cm左右的直肠NET病变，考虑到用改良 EMRE可以安全且简便地进行完全切除，目前作为内镜治疗对象的直肠NET病变大多可以通过改良 EMR进行切除。另一方面，在腹膜反转部的口侧有NET病变，担心穿孔的风险的情况下，肿瘤体积大、改良 EMR难以一并切除的情况(包括由于某种原因对超过1cm的直肠NET进行诊断性内镜治疗的情况)可以说是ESD的良好适应症。临床中，内镜治疗后呈切缘阳性，虽然对于内镜治疗后瘢痕有无残留或希望再次通过内镜切除进行评价的情况也很少，但在这种情况下ESD有时也是有效的。但是，如果是直肠NET的内镜治疗后瘢痕，则以较高的概率，即使是ESMR-L法等，也可以将瘢痕部位进行干净的内镜切除(图4)。首先，在门诊尝试ESMR-L，在判断为困难的情况下，再次考虑通过住院ESD进行应对的方法。
图4 对于直肠NET内镜治疗后瘢痕的ESMR-L。a：直肠下部观察到内镜治疗(切除切缘阳性)后的瘢痕。b：通过局部注射确认抬举征阳性。c：使用套扎吸引瘢痕部位。d：用O形环套住瘢痕部位。e：用圈套切除。f：切除标本病理图像(Syn)，确认了少量的残留肿瘤成分(箭头)被切除。g：切除标本病理图像(Syn)，放大f的箭头部分(残留肿瘤成分)。
（未完待续）
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