40年亮剑出鞘，首个KRAS靶向药上市！第二款已在上市途中...

RAS是1982年研究者们在人类膀胱癌细胞中第一个被发现的人类肿瘤基（oncogene），是人类癌症中最常出现突变致癌的基因，据公开资料显示，30%的肿瘤携带RAS变异，如果算上RAS调控因子和信号通路上下游的变异，几乎覆盖所有肿瘤。

而KRAS基因（Kirsten rats arcomaviral oncogene homolog），为RAS超蛋白家族成员之一，是RAS家族中最常出现的亚型，KRAS基因突变占RAS基因突变总数的85%。多年来，RAS蛋白，尤其是KRAS，一直为科学家们研究抗癌药物的优选目标，但由于其蛋白结构和底物亲和力的特殊性，始终难以开发出合适的靶向药，RAS因此一度被称为“不可成药”的靶点。

2013年，加州大学旧金山分校（UCSF）的Kevan M. Shokat教授率领的研究团在Nature上发表的一篇论文表示，KRAS-G12C突变体蛋白上面存在着一个可以与小分子药物结合的“口袋”。从而为KRAS靶向药物研发带来新的思路，G12C成为攻克KRAS突变的最大突破口。

全球首个KRAS靶向药获批

打破“不可成药”性“魔咒”

近日，安进药业的Sotorasib（AMG-510，商品名：Lumakras）获FDA加速批准上市，用于治疗携带特定的KRAS基因突变（KRAS-G12C），且用过至少一次其它药物治疗（比如化疗、免疫疗法）的晚期非小细胞肺癌患者。

安进获批上市的Sotorasib的就是只针对携带KRAS-G12C突变的肿瘤细胞，为全球全球首个上市的KRAS靶向药，据有划时代的意义，打破KRAS靶点的“不可成药”性“魔咒”，使“不可成药”靶点成为历史。

此次Sotorasibd的获批是基于CodeBreak 100研究数据中晚期非小细胞肺癌患者队列的阳性结果。数据显示，服用Lumakras（Sotorasib）治疗的有效率为36%、疾病控制率达到81%，中位缓解持续时间（DoR）为10个月。sotorasib有可能成为非小细胞肺癌患者的首选靶向治疗方案。

此外，Lumakras用于非小细胞肺癌的III期临床试验Code Break 200正在进行，用于其他携带KRAS G12C突变实体瘤的试验也在逐步开展之中。

值得提及的是，2019年11月，安进与百济神州达成合作协议，共同开发包括KRAS G12C抑制剂AMG 510在内的20余款抗肿瘤药物，现Sotorasibd获FDA批准上市，且已在中国获批临床，并被中国国家药监局（NMPA）纳入突破性治疗品种名单。

“圣杯”光芒下

全球临床在研30余项

KRAS的靶向药具有与众不同的地位，完美的抗癌靶点，被誉为“肿瘤靶向药的圣杯”，无疑，想要攻克这一靶点成功研发出抗肿瘤药物，不仅仅只有安进药业，据药智网不完全梳理，全球关于RAS靶向治疗临床研究30余项。

全球临床阶段RAS靶向治疗详情

数据来源：药智数据

目前除安进的Sotorasib (AMG 510)外，进展最快的为Mirati Therapeutics公司的Adagrasib (MRTX849)，目前处于三期临床研究阶段，且其公司表示将于今年晚些时候，向FDA提交 adagrasib 在 NSCLC 患者中的上市申请，如若顺利获批，将成为Sotorasib的竞争直接对手，且成为全球第二款KRAS靶向药。

另外值得注意的是，就在6月1日，再鼎医药与Mirati Therapeutics宣布就小分子KRAS G12C抑制剂adagrasib在大中华区（中国内陆、香港、澳门和台湾地区）达成合作和许可协议。再鼎医药拥有在大中华区研究、开发、生产及独家商业化adagrasib的权利；将支持adagrasib的全球性注册临床研究，以加速KRAS G12C突变癌症患者的入组。

可见，中国企业也在对KRAS进行积极布局，无论是通过自主研发还是商业合作，据药智数据不完全统计，目前中国已有超20家药企投入KRAS靶向药物研发（更多详情可查看《打破“不可成药”魔咒，KRAS抑制剂相继进入临床，谁将率先突围？加科思、贝达…》），不过大多处于临床前或IND临床阶段，加思科、益方生物相应靶点药物已经进去临床1期状态。

随着对KRAS的深入研究，将会有越来越多的关于KRAS药物诞生，Sotorasib的上市只是一个开始。实际上，RAS靶向药还可以和很多药，包括免疫药和靶向药联用，产生更好的效果。目前全球已约有18项关于RAS突变癌症联合疗法在临床研究阶段中。

全球RAS突变临床研究阶段的联合疗法项目

图片来源：参考文献2

在希望有越来越多的RAS或是KRAS靶向药与我们见面，攻克更多抗癌难关，给患者带来更多选择与希望的同时，也希望面对RAS或是KRAS靶向药巨大的价值，尤其是看到了AMG510和MRTX849在临床的成功后，不要重蹈PD-1覆辙，100余家企业蜂拥开发，造成同质化严重，资源浪费。

参考文献：

1. 深度：KRAS靶点的前世今生

2. RAS-targeted therapies Amanda R. Moore, Scott C. Rosenberg, Frank McCormick & Shiva Malek