奥希替尼耐药，达可替尼还有效吗？
先前我们报道过一个奥希替尼耐药脑膜转移服用达可替尼有效的案例（相关文章→WCLC传来喜讯！奥希替尼耐药脑膜转移，达可替尼大力出奇迹！）。近日ASCO会刊JCO发表了一项小型前瞻性临床研究，研究结果显示一线奥希替尼治疗耐药的患者接受达可替尼治疗的客观缓解率仅为17%，中位无进展生存期1.8个月，总体获益有限。
达可替尼治疗奥希替尼耐药只有少部分患者获益
研究纳入12例一线奥希替尼治疗耐药的EGFR突变非小细胞肺癌患者，入组患者接受45mg起始剂量的达可替尼治疗。入组患者除1例原发G719A突变外其余为原发19del突变和L858R突变。奥希替尼耐药后有2例检出EGFR G797S突变，1例检出EGFR G724S突变，1例MET扩增，多数患者伴有TP53突变。
图一 患者基线特征
结果接受达可替尼治疗的12例患者中仅2例部分缓解，客观缓解率为17%，中位无进展生存期为1.8个月。
部分缓解的患者1例为原发G719A突变，奥希替尼耐药后未检出EGFR二次突变，伴有TP53突变，达可替尼缓解时间超过17个月，超过先前奥希替尼的治疗持续时间（11个月）。
另1例部分缓解患者为原发19del突变，奥希替尼治疗时间为8个月，耐药后未能进行成功的基因检测，达可替尼缓解时间为11个月，达可替尼耐药后检出T790M突变。
1例疾病稳定，肿瘤缩小20%的患者为原发19del突变，奥希替尼治疗时间16个月，耐药后检出EGFR G724S突变，伴TP53突变，达可替尼治疗时间为5个月。
2例奥希替尼耐药后检出EGFR C797S突变的患者中1例伴有EGFR扩增和TP53突变，肿瘤略有缩小，疾病稳定；另1例伴有TP53突变，肿瘤增大疾病进展。2例患者达可替尼治疗时间均为2个月。
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达可替尼该怎么用？
一些案例报道奥希替尼耐药的患者接受达可替尼治疗有效，但就如之前我们分析的那样奥希替尼耐药后的耐药突变相当复杂，盲试达可替尼是瞎猫逮耗子，碰运气。最近JCO发表的小型临床研究也证实了一线奥希替尼耐药后达可替尼的客观缓解率仅17%，长期有效的是一些罕见的EGFR突变，如G719A，疗效似乎比奥希替尼还要好。至于奥希替尼耐药后的二次突变 C797S，单药达可替尼疗效欠佳，可能需要奥希替尼联合达可替尼才能克制，但C797S突变在一线奥希替尼耐药患者中的比例也不高。
因此与其把达可替尼留在奥希替尼后碰运气还不如一线应用，那样大部分患者都可获益，达可替尼耐药后耐药机制相对简单，近一半为T790M，可用奥希替尼克制。
参考资料：
Noura J. Choudhury et al. Pilot Study of Dacomitinib for Patients With Metastatic EGFR-Mutant Lung Cancers With Disease Progression After Initial Treatment With Osimertinib.
https://doi.org/10.1200/PO.21.00005
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