早产儿生后早期循环稳定的管理策略

王晴晴　朴梅花

作者单位：100191  北京大学第三医院儿科

通信作者：朴梅花，Email：[e-mail]

当今，超早产儿救治的目标是降低病死率及远期神经系统损害的风险。早产儿常经历脑室内出血（intraventricular hemorrhage，IVH）或肺出血，且多发生在生后72 h内，可导致远期神经系统后遗症甚至死亡。这些严重的出血性并发症与围产期血流动力学变化密切相关，包括新生儿脱离胎盘后左心室后负荷的增加以及有血流动力学意义的动脉导管未闭（hemodynamically significant patent ductus arteriosus，hsPDA）引起的肺循环和体循环血流的改变。早产儿左心室对后负荷和分流增加的代偿能力有限，可发生心功能障碍和血流动力学恶化。为帮助早产儿平稳度过生后早期循环的改变，临床可通过维持早产儿最佳血压及全身血流、延迟结扎脐带（delayed cord clamping，DCC）或脐带挤压（umbilical cord milking，UCM）、仔细评估并维持后负荷在可接受水平、对hsPDA进行针对性治疗等手段，改善这个特殊阶段的灌注，以减少或预防早产儿严重并发症的发生。因此，现主要针对早产儿生后早期血流动力学变化及其并发症的循环管理及临床预防策略进行总结。

一、生后早期血流动力学变化及并发症

早产儿从胎儿到生后早期循环的过渡，其血流动力学发生了巨大的变化，主要原因是胎儿期的胎盘循环中断。胎盘循环的阻力较低，其顺应性高的血管床能接受高达心脏输出量30%~50%的血量[1]。胎盘循环的突然中断引起全身动脉阻力突然增加，从而使左心室后负荷增加[2]。另外，由hsPDA引起的左向右分流又增加了左心室的前负荷[3]。而早产儿的心肌发育不成熟，导致其对后负荷增加和前负荷变化的代偿能力有限。

根据心室相互作用，左心室前负荷的增加很可能与右心室前负荷增加有关，进而阻碍全身静脉回心血量，导致脑静脉压力增加。而早产儿生发基质的脉络丛无支撑组织、血管壁薄，静脉压或血流动力学改变易导致出血，最终导致生发基质出血。而生发基质发生出血时，脑室周围血管闭塞、血流瘀滞可延至脑室周围和脑实质，从而发生IVH。左心室后负荷的增加，以及通过未闭合的动脉导管左向右分流增加时，引起左心室前负荷增加，可增加肺循环回流阻力，从而增加肺静水压，最终引起肺水肿及肺出血[4]。此外，通过未闭合的动脉导管的分流可使体循环血流减少[5]，而生后早期体循环血流的减少与IVH、新生儿坏死性小肠结肠炎及急性肾功能衰竭有关。这些严重的并发症可影响早产儿的远期预后，甚至导致死亡。

二、生后早期循环稳定的策略

（一）DCC或UCM

DCC或UCM能促进胎盘向新生儿输血，增加新生儿血容量，避免新生儿出生时因胎盘循环的突然中断而造成心脏前后负荷的突然变化，帮助早产儿提高心、肺、脑等重要脏器的适应性。

1. DCC：2012年12月，美国妇产科医师学会推荐对所有早产儿应延迟30~60 s 结扎脐带[6]。2015年国际复苏联络委员会指出，出生时不需要复苏的足月儿和早产儿延迟＞30 s结扎脐带是合理的；但需要复苏时是否需要DCC，尚需进一步随机试验证实[7]。2016年欧洲早产儿呼吸窘迫综合征管理指南指出，如果可能，新生儿生后至少延迟60 s结扎脐带，如不能DCC，可通过UCM来代替，以促进胎盘向胎儿间的血流灌注[8]。2017年，美国妇产科医师学会推荐，对有活力的足月儿和早产儿应延迟至少30~60 s结扎脐带[9]。

有研究发现，早产儿生后延迟30~120 s结扎脐带，与减少输血和IVH的发生率有关[10]。最近，另一项随机对照试验比较了DCC与立即结扎脐带对新生儿及其18月龄时的影响。该研究中接受DCC者，胎儿娩出后置于无菌、温暖的毛巾或毯子上，并低于产妇阴道口约10~15英寸，或剖宫产时低于胎盘水平，娩出后30~40 s时，产科医生挤压脐带1次，然后夹闭并剪断脐带；若DCC措施不能按计划实施，则在断脐前尽可能快速挤压2~3次。立即结扎脐带组在生后10 s内常规结扎脐带。共入组单胎新生儿208例，胎龄24~31.6周。DCC组和立即结扎脐带组新生儿平均出生体重分别为（1 203±352）与（1 136±350）g，平均胎龄分别为（28.3±2）与（28.4±2）周。2组新生儿接受光疗率、光疗天数以及出生时复苏、IVH及晚期败血症发生率差异均无统计学意义。而在18~22月龄时，DCC为新生儿Bayley评分＜85分的保护因素。因此该研究认为，DCC虽然并未改变早产儿IVH及晚期败血症的发生率，但可改善早产儿纠正胎龄18~22月龄时的运动发育[11]。然而也有研究发现，虽然DCC可降低总的IVH发生率，但对重度IVH未显示益处，因此临床推广受限[12]。

2. UCM：其做法是胎儿娩出后，距脐带根部20 cm处用拇指和食指夹住脐带，向新生儿方向快速挤压，挤压1次用时2 s，每2次之间放松1~2 s使血液再充盈，共挤压4次，20 s内完成[13]。挤压4次提供的胎盘输血量与DCC 30 s类似[14]。最近一篇纳入7项随机对照试验、501例胎龄＜33周的早产儿的meta分析结果显示，与生后立即结扎脐带相比，UCM可提高新生儿血红蛋白水平、降低纠正胎龄36周时的氧需求和各级别IVH的发生风险[15]。

3. UCM和DCC比较：大多数早产儿为剖宫产出生，剖宫产较阴道分娩胎盘输血效果差。最近一项研究纳入197例胎龄（28±2）周剖宫产出生的早产儿，结果显示，与DCC相比，UCM组早产儿血红蛋白浓度更高、血流动力学更稳定（有较高的血流和血压）、尿量更多，且上腔静脉血流和心室输出量也更高[16]。上腔静脉血流代表回心血量，因此上腔静脉血流是衡量新生儿全身血流的有效指标。经UCM的新生儿的尿量和血压较高，提示这些新生儿在生后最初的24 h组织器官灌注得到改善[16]。而从胎儿到新生儿过渡的关键时期改善组织灌注、稳定全身血流波动，可以预防IVH[17]。

UCM的另一优点是操作时间短。因此，UCM对于剖宫产儿、尤其是需要立即复苏的早产儿，可能是更可取的方法[16]。由于DCC或UCM可提供胎盘输血，有研究担忧其是否会增加高胆红素血症的发生风险。但文献回顾未发现接受UCM或DCC的新生儿胆红素提高到需要光疗或换血的程度[10]。然而某些种族人群更容易发生高胆红素血症，尤其是亚洲人，需密切监测。

（二）早产儿最佳血压

1.早产儿低血压定义：低血压是早产儿的常见并发症，胎龄越小，低血压的发生率越高。早产儿血压主要与出生胎龄、体重和生后日龄有关。正常血压值是基于不同胎龄和日龄的人群统计资料的第10、90百分位数或95%可信区间制定的。但由于早产儿人群资料有限，且大多是回顾性资料，其中可能存在低血压危重儿，因此早产儿低血压诊断标准尚未统一。有研究提出“低血压临界值”这一概念，低于此值时预后不良风险增加，如果积极治疗，能改善预后，如此定义低血压更有临床指导意义[18]。“低血压临界值”不是单一的数值，可能与出生胎龄、体重、生后日龄和引起低血压的原因相关。但迄今为止，尚未找到“低血压临界值”。虽然超低出生体重儿相应胎龄和日龄的正常血压的低限未知，但临床通常在平均动脉压低于其纠正胎龄时进行干预治疗[19-20]。

2.早产儿血压的监测：最好的策略是持续监测血压和全身血流，使用留置导管持续动脉压监测被认为是危重新生儿准确测量血压的金标准。虽然更常用无创方法测得血压，但不够精确。最重要的是，无创测量血压不能连续监测，不能提供可靠的平均血压或收缩压。另外，需要不同大小的袖带，且因为袖带太小，易高估血压。当前评价超低出生体重儿全身血流可用近红外光谱仪、超声心输出量监控仪及电子测试技术，但均有较大限制，故主要用于研究[21-24]。超声心输出量监控仪可望用于测量心输出量变化，成为判断疗效（如血管加压治疗和液体治疗）的一种可行且快速的工具。

3.循环状况的综合评估：循环的主要作用是确保充足的氧交换和组织营养，是通过维持适当灌注压和心输出量来实现的。若早产儿平均动脉压虽低于其纠正胎龄，但无明显的休克临床表现，推测组织有足够的氧交换，因此不需治疗[20]。

没有证据表明应用各种治疗方法试图使血压达到“正常值”可改善新生儿预后，而且有些治疗方法反而是有害的。然而若保证良好的组织灌注可改善结局。因此，临床需要仔细观察，综合评估早产儿的循环情况，早期发现其灌注不足，及时治疗，以改善预后。循环情况的综合评估包括：（1）一般生理指标：如毛细血管再充盈时间、肤色、心率、平均动脉压、尿量、活力；（2）生化指标：尤其是酸中毒程度；（3）反映组织灌注的实验室指标：如无氧代谢时的乳酸升高和酸中毒，常用于诊断组织灌注不良。乳酸＞4 mmol/L且毛细血管再充盈时间＞4 s，对识别低上腔静脉血流具有较高的阳性预测值（80%）和阴性预测值（88%）。评估终末器官血流是否充足，需要结合临床指标和生化指标[25]。

4.允许性低血压：有研究应用综合评估方法评估超低出生体重儿生后72 h的循环状况[20]。该研究将超低出生体重儿分为正常血压组（平均动脉压不低于纠正胎龄）、低血压未治疗组（平均动脉压低于纠正胎龄但临床无休克表现，称可接受或允许性低血压）和低血压治疗组（平均动脉压低于纠正胎龄且存在休克表现）。结果显示，超低出生体重儿的血压在生后24 h可自行得到改善，允许性低血压以及正常血压组的新生儿结局均良好[20]。因此，综合评估循环情况并当出现组织灌注不良表现（肤色、毛细血管再充盈时间、尿量、血乳酸、酸中毒）时再进行干预的策略是可行的[20,26]。

5.早产儿低血压的治疗：治疗早产儿低血压常用的方法有扩容、应用血管活性药物和糖皮质激素。此外，尚需针对引起早产儿低血压的病因进行治疗。

经典治疗为扩容，首选生理盐水，每次10 ml/kg。需要注意的是，扩容速度不宜过快，否则可增加颅内出血的风险。多巴胺是目前应用最广泛的血管活性药物，可增加平均动脉压和脑血流量，改善周围组织灌注和肾灌注。但平均动脉压突然变化会致脑损伤和神经系统发育不良。也有研究认为多巴酚丁胺对于增加和维持全身血流要优于多巴胺[27]。对于有明确围产期低血容量病史者（如胎盘早剥等），应进行扩容治疗。有研究发现，大约40%的低上腔静脉血流的新生儿对多巴胺及多巴酚丁胺等血管活性药物无反应，此时可试用肾上腺素及去甲肾上腺素[28]。有少数小样本研究认为糖皮质激素可用于治疗新生儿顽固性低血压，但缺乏长期安全性及有效性的数据[29]。

（三）超声心动图评价早产儿血流动力学状态

除了前述循环情况的综合评估，临床也常用功能性超声心动图评估血流动力学稳定性和hsPDA[30-32]。左心室射血分数和缩短分数是常用来评估左心室收缩功能的指标，但2者很大程度上受心脏前、后负荷和心率的影响[33]，因此不能有效评估生后循环不稳定的新生儿的心功能情况。而压力-速度关系是相对不依赖负荷变化的指标，可以有效评估早产儿的心脏功能[33-34]。压力-速度关系根据收缩末期压力指数和平均左心室周径向心缩短率计算得出[33]。收缩末期压力指数是反映左心室后负荷的一个指标，根据血压及超声心动图测量的左心室直径计算得出。平均左心室周径向心缩短率是反映左心室泵功能的一个指标，根据左心室的缩短分数、射血时间及心率计算得出。

在较低的收缩末期压力指数的情况下，压力-速度关系呈现出一个陡峭的斜坡[33]。有数据显示，小胎龄的新生儿其收缩末期压力指数或后负荷基础水平低于大胎龄儿。因此，对于早产儿，即使后负荷或收缩末期压力指数轻度增加，平均左心室周径向心缩短率也会有明显的下降，从而表明心脏泵功能受损。

左心室近乎于球形是测量收缩末期压力指数的几何学基础。但是在生后最初几天，由于生理性的肺动脉高压，室间隔凸向左心室腔，导致左心室并非球形。但有研究针对右心室压力增高的先天性心脏病患儿评估其收缩末期压力指数后得出结论，压力-速度关系可用于评估右心室压力升高（甚至高于左心室）患者的心功能情况[35]。

早产儿常有动脉导管未闭（patent ductus arteriosus，PDA），但压力-速度关系不受PDA的影响，动脉导管关闭后测量结果无变化[36]。因此，压力-速度关系是评价早产儿生后最初几天心脏功能的有效指标。

既往有研究证实，合并围产期并发症（肺出血、IVH及脑室周围白质软化等）的早产儿的收缩末期压力指数在生后6 h即开始升高，且显著高于对照组，这提示左心室后负荷的轻微增加即可抑制早产儿的左心室泵功能，进而降低心输出量[35]。因此，压力-速度关系可以反映由于后负荷增加导致的左心室功能不全，常可提示肺出血或IVH。

（四）hsPDA的管理

1. hsPDA的定义：hsPDA指有血流动力学意义的PDA，尚无统一诊断标准。超声心动图是目前客观评估和诊断PDA的金标准。Malviya等[37]将hsPDA定义为超声检查明确存在左向右分流（或双向双期分流）、左房与主动脉根部比值＞1.3、导管直径＞1.5 mm，且有以下临床征象之一：心脏杂音、水冲脉、心动过速、心前区搏动增强、脉压差增大、呼吸情况恶化。该标准临床容易实施，但尚不全面。McNamara和Sehgal[38]根据临床表现和超声指标，提出了一个更详尽、可行的PDA分级标准，近年来被绝大部分研究所采纳。按该标准，如临床分级在C3级以上，超声在E3级以上，可诊断为hsPDA，具有积极干预的指征。该标准虽相对完善，但评价起来较为复杂。近年有研究发现，新生儿生后6~24 h时N端-脑钠肽前体浓度能很好地反映动脉导管的分流类型，可预测hsPDA风险[39]。

2. hsPDA的早期治疗：hsPDA干预的最佳时机一直存在争议。总的来说，若要有效减少hsPDA并发症，应在生后早期即给予治疗。然而，药物治疗可能会导致严重的不良反应（主要是影响肾功能）[40]。目前遵循的hsPDA治疗策略主要是基于超声心动图显示的动脉导管的血流方向，而不是预防性的关闭PDA[30]。

hsPDA的早期治疗包括一般治疗和药物治疗。一般治疗主要包括限制液体入量、保证足够的氧合、避免低氧和酸中毒以及机械通气时维持较高的呼气末正压等。

hsPDA的主要治疗药物包括吲哚美辛、布洛芬及对乙酰氨基酚。吲哚美辛为非选择性环氧化酶抑制剂，对环氧化酶-1和环氧化酶-2均有抑制作用。首选静脉制剂，常用剂量为0.2 mg/kg，间隔12~24 h，连用3剂。常见不良反应为胃肠道出血穿孔、肾功能损害和低钠血症等。布洛芬也是非选择性环氧化酶抑制剂，主要作用于环氧化酶-2，推荐剂量为首剂10 mg/kg，第2、3剂5 mg/kg，间隔24 h。Meta分析显示，吲哚美辛和布洛芬疗效差异无统计学意义，但布洛芬在降低呼吸支持时间、坏死性小肠结肠炎及暂时性肾功能不全发生率等方面具有明显优势[41]。布洛芬的不足之处是合并消化道出血、喂养不耐受或坏死性小肠结肠炎时无法使用。近年来，对乙酰氨基酚在PDA中的应用逐渐受到关注，相比吲哚美辛及布洛芬等非选择性环氧化酶抑制剂，对乙酰氨基酚作为选择性环氧化酶-3及过氧化物酶抑制剂，对外周血管无收缩作用，因此不良反应较少[42]。口服对乙酰氨基酚15 mg/kg，6 h/次，连用3 d，在PDA关闭率方面与布洛芬差异无统计学意义，但其远期安全性尚需大样本研究以证实[43]。

3. 外科手术结扎PDA：手术结扎是PDA最早的治疗手段，但随着药物治疗的进步，外科手术结扎PDA的病例越来越少，但仍是一个重要手段。美国的一项研究发现，手术结扎PDA组与非手术组相比，新生儿存活至28周或体重达1 250 g的比例更高[44]。且一项大样本研究发现，手术结扎PDA组的病死率明显低于非手术组[45]。然而，外科手术结扎也存在一定风险。一项病例对照研究对于无症状性PDA患儿在保守治疗失败后应用吲哚美辛治疗，结果发现只要未发生心肺功能衰竭，均不需要手术结扎PDA，与早期手术结扎PDA组相比，新生儿坏死性小肠结肠炎的发生率降低了28%[46]。其他研究也认为，外科手术结扎动脉导管后可发生严重的或有潜在危害的并发症，如左心室收缩功能受损、喉返神经损伤、气胸、出血以及感染等[47-48]。

因此建议，外科手术结扎PDA仅用于超声心动图证实为hsPDA，且有药物治疗禁忌或2个疗程的药物治疗失败，以及存在心肺功能衰竭，需要较高浓度氧疗或呼吸机治疗的病例。

三、小结

早产儿常在生后72 h内发生IVH或肺出血，并可导致远期神经系统损害甚至死亡。这些出血性并发症与围产期血流动力学改变密切相关。通过DCC或UCM以维持最佳血压及全身血流，仔细评估循环状况使心脏后负荷维持在可接受水平，早期针对严重PDA进行治疗改善灌注等方法可以降低或预防循环不稳定所致的严重并发症。