功能医学专业分享 | 病毒系列（3）抗病毒的功能医学策略
编者按：
功能医学指导下针对病毒感染的干预策略，以基础理论及临床数据为支持，制定多维度综合干预方案，对临床医生提供新的思维模式。抗病毒方案主要从以下4个方面进行实施（见图1）：（1）抗病毒；（2）抗病毒DNA/RNA复制；（3）免疫调控；（4）支持细胞和全身系统。今天功能医学医生网邀请维元诊所黄山院长整理了功能医学抗病毒方案，供大家参考。
图1 功能医学指导下针对病毒感染的干预策略
抗病毒干预强调：针对病毒本身，针对病毒代谢和复制机制，以及分子靶点的干预措施；大多数抗病毒药物都在这个水平上起作用。在本期干预中，抗病毒药物不作为我们讨论的重点，因为临床医生已经掌握了大量的抗病毒药物信息，以及抗病毒药物治疗指南。抗病毒药物的信息可从制药公司获得，因此本期的重点是：提供植物草药和功能性营养素实际应用的策略。功能医学辅助干预措施可以在患者不能应用药物，或因患者不耐受或治疗失败时辅助应用；也可以用于对于药物治疗的补充和加强措施，例如，甜菜碱是被证明能提高药物治疗丙肝病毒感染效果的营养素。
抗病毒植物药
甘草（glycyrhizaglabra）：几千年来，人类一直将甘草作为食用香料、草药茶和药物来食用。来自中国、印度和希腊的古代文献都提到，在中国传统中医里甘草有“国老”之称，有广泛的抗疲劳和胃肠疾病治疗作用。目前作为天然植物药和补充剂也用于治疗病毒性呼吸道感染和缓解肝炎的症状。除了食品工业中用于甜味剂外，甘草在医学上最为人所知的是它对胃肠道的舒缓作用，以及它强大的广谱抗病毒作用。对于困扰病人的复发性、持久性，以及顽固性单纯疱疹病毒感染，且抗病毒药物，如阿昔洛韦干预失败的患者，应用甘草治疗效果非常令人满意。
既往研究对甘草的临床价值进行了清晰准确的总结：甘草酸属于三萜类，是两种分子的结合物，即葡萄糖醛酸和甘草次酸。它是从甘草植物的根中提取的。低剂量甘草具有抗炎、抗糖尿病、抗氧化、抗肿瘤、抗菌、抗病毒等多种药理作用。甘草中的活性化合物甘草酸和甘草次酸，增强干扰素活性，是天然抗病毒化合物。
甘草对治疗感冒、流感、慢性疲劳综合征和疱疹感染等有效。需要所有临床医生充分认知的一件事情是：甘草具有促高血压、保钠、降钾的假醛固酮作用。还有鲜为人知的事情，甘草可以增强皮质醇，并有损害睾酮生物合成的能力；而抑制睾酮生物合成的能力，对睾酮或雌二醇过量的患者有帮助，通过降低血清睾酮（或雌二醇）来发挥作用，这种作用在应用甘草四天内开始起效。
1、甘草及提取物的研究，主要机制有以下几方面：
1.提前给与甘草或提取物，可以减低病毒附着几率
甘草对人呼吸道合胞病毒（HRSV）具有抗病毒活性：“甘草制剂、甘草酸苷和甘草有效成分18β-甘草次酸（18β-GA）的抗HRSV活性，结果表明，甘草对人上呼吸道（HEp2）和下呼吸道（A549）细胞株，HRSV诱导的斑块形成具有剂量依赖性的抑制作用（P<0.0001）。非常有趣的是，在这项研究中，作者指出甘草酸是无效的，然而18β-GA表现出了显著的抗HRSV活性。”预计，在病毒感染前给予甘草酸治疗更有效，可能是因为它抑制了病毒的附着和渗透。甘草能显著降低细胞内病毒载量，促进lFN-β的分泌，对抗病毒感染。
2.可以抑制病毒生长、灭活病毒，抑制病毒颗粒释放
体外研究发现，甘草酸抑制病毒生长和灭活病毒颗粒：甘草根中的甘草酸，对病毒有活性，可以抑制部分DNA和RNA病毒生长……此外，甘草酸能不可逆地灭活单纯疱疹病毒颗粒。
甘草酸苷体外抗丙型肝炎病毒活性的研究：“甘草甜素（GL）已在日本用于治疗慢性病毒性肝炎患者，作为一种抗炎药降低血清丙氨酸转氨酶水平。甘草酸还具有多种生物活性，包括抗病毒作用，但GL的抗丙型肝炎病毒（HCV）作用仍有待阐明。在这项研究中，我们用细胞培养产生的丙型肝炎病毒（HCVc），证明了GL治疗HCV感染的Huh7细胞，可减少感染性HCV的产生……综上所述，这些结果表明甘草甜素（GL）抑制了感染性HCVP颗粒的释放……甘草甜素（GL）被认为是一种新的抗HCV药物，其作用靶向是抑制感染性病毒颗粒的释放。
法兰克福大学临床中心体外研究：关于甘草根的活性成分甘草甜素与SARS相关冠状病毒的复制，评估了利巴韦林、6-氮杂尿苷、吡唑呋喃、麦考酚酸和甘草甜素对收治的SARS患者的两种冠状病毒（FFM和FFM-2）的抗病毒潜力。在所有化合物中，甘草甜素在抑制SARS相关病毒复制方面最为活跃。
3.增强干扰素，增强临床效果
甘草预防丙型肝炎病毒：“我们使用马尔可夫模型分析了1280例丙型肝炎相关肝硬化患者，从肝硬化到肝细胞癌，和死亡的逐步进展率。观察期内应用干扰素303例，甘草酸注射液736例……甘草酸甘油酯注射液治疗，对丙型肝炎相关肝硬化，且干扰素耐药或不耐受患者的疾病进展有预防作用
甘草属植物的抗病毒作用（Phutoh er Res.2008年2月90日）：临床试验表明，甘草衍生的复方甘草酸苷及其衍生物，对慢性丙型肝炎患者具有临床益处，包括降低肝细胞癌的风险。体外研究显示对HIV-1、SARS相关冠状病毒、呼吸系统疾病具有活性的合胞病毒、虫媒病毒、痘苗病毒和疱疹性口炎病毒。涉及多种机制，包括直接病毒灭活和阻断病毒进入细胞（抗病毒效应），和增强T细胞中的干扰素-γ（增强宿主免疫效应）。
2、甘草的广谱抗病毒活性，在肝炎辅助治疗中有良好应用前景
光果甘草根的一种成分，被发现是甘草酸，有抗病毒活性。这种药物抑制DNA和RNA病毒生长；此外，甘草酸能不可逆地灭活单纯疱疹病毒颗粒。甘草提取物在肝炎的辅助治疗中已经在广泛使用。
静脉注射甘草酸苷治疗慢性丙型肝炎双盲、随机、安慰剂对照I/Il期试验：在日本，甘草酸苷治疗广泛用于慢性丙型肝炎，研究发现可减少肝脏疾病向肝细胞癌的进展。57例慢性丙型肝炎患者，对干扰素治疗无应答或与基因相关的无应答（肝硬化基因I型），随机分为四个剂量组：甘草酸240mg、160mg、80mg，以及安慰剂（0mg甘草酸）。每周静脉给药3次，持续4周；随访也持续4周。”结果：治疗开始后2天内，三个剂量组血清ALT均较基线下降15%（P<0.02）。在积极治疗结束时，ALT的平均下降率为26%，显著高于安慰剂组（6%），没有观察到明显的剂量反应效应（240mg、160mg和80mg的ALT分别下降29、26和23%）。治疗结束时ALT正常化率为10%（41例中有4例）。停止治疗后对ALT的影响消失。在治疗期间，未观察到病毒清除，未发现重大副作用。没有一个病人因为不耐受而退出研究。结论：甘草酸苷240毫克，每周三次，在治疗期间可降低血清丙氨酸转氨酶，但对丙型肝炎病毒RNA水平无影响。这种药似乎是安全的，而且耐受性很好。
使用替代药物治疗丙型肝炎：“甘草根的活性成分甘草酸已被证明能降低血清中丙氨酸转氨酶和天冬氨酸转氨酶的值。这种保护功能与甘草酸对免疫介导的肝细胞毒性和对核因子（NF）-κB的抑制作用有关。
番木瓜汁（Carina papapay，番木瓜汁来自叶子，而不是果实）许多研究支持使用番木瓜叶汁防治病毒感染。
番木瓜汁（Carina papapay，番木瓜汁来自叶子）许多研究支持使用番木瓜叶汁防治病毒感染，最显著的是直接的抗登革热病毒作用，通过抑制病毒合成以及复制完成的。番木瓜叶汁显著增加登革热和登革热出血热患者血小板计数：“研究旨在探讨番木瓜叶汁（CPL）对登革热（DF）患者血小板的增加特性。对228例DF和登革出血热（DHF）患者进行了开放性随机对照试验。大约一半的患者连续3天接受果汁治疗，其他患者作为对照组接受标准治疗。对他们的全血计数进行了8小时和48小时的监测。干预组血小板计数的平均增加与对照组相比有显著性差异（P<0.001），而对照组在首次服用40小时后血小板计数没有增加。干预组与对照组平均血小板计数比较，干预组入院40、48小时后平均血小板计数明显高于对照组（P<0.01）。结论：CPL可显著增加DF和DHF患者的血小板计数。
番木瓜黄酮抑制NS2B-NS3蛋白酶并防止登革热2型病毒聚集。科学家利用生物信息学工具分析番木瓜提取物的抗登革热活性。有趣的是，人们发现黄酮类槲皮素对NS2B-NS3蛋白酶具有最高的结合功能，其表现为与受体结合位点的氨基酸残基形成六个氢键。结果表明，番木瓜黄酮类化合物具有显著的抗登革热活性。
番木瓜叶对登革热病例报告中血小板计数的影响：登革热在印度、巴基斯坦、斯里兰卡和孟加拉国等发展中国家呈上升趋势。目前还没有针对登革热病毒的抗病毒治疗或疫苗，该病的治疗是通过支持性措施进行的。血小板计数的下降导致登革热出血热的并发症和死亡。口服番木瓜叶提取物对血小板计数有积极影响。
番木瓜叶提取物治疗登革热：给药后复查血样，发现血小板计数从55x103/uL增加到168x103/uL，白细胞计数从3.7x103/uL增加到7.7x103/uL，中性粒细胞计数从46.0%增加到78.3%。从病人的感受和血液报告显示，番木瓜叶提取物具有潜在的抗登革热活性。此外，这一珍贵物种的不同部分可以进一步用作对抗病毒的强有力的天然候选物。
柠檬香蜂草（Melissa officinalis）：
柠檬香蜂草（Melissa officinalis）：可口服（如茶或片剂）或外用，和甘草一样，它也有非特异性的抗病毒作用。通过临床和实验室评估，可以监测口服高剂量柠檬香蜂草对甲状腺功能的可能干扰。柠檬香蜂草、薄荷、夏枯草、迷迭香、鼠尾草、百里香提物对游离单纯疱疹病毒有直接的抗病毒作用。
局部应用柠檬香蜂草叶（70:1）治疗复发性唇疱疹：对66例单纯性唇疱疹患者进行了柠檬香蜂草叶（70:1）乳膏的研究。患者每年至少有四次疱疹发作。在五天内，每天四次将乳膏涂抹在患处。配方对治疗单纯性唇疱疹有效。其益处包括：缩短愈合期、防止感染扩散、延长疱疹爆发的间隔时间，以及迅速减少典型症状，如：瘙痒、刺痛、灼伤、肿胀、皮肤紧绷和红斑等。
抗病毒营养素
1、锌
锌在细胞介导的免疫功能中具有重要作用，并且还具有抗炎和抗氧化作用。
正常生产胸腺肽也需要锌，胸腺肽是胸腺产生的一种免疫支持肽激素，是辅助性T细胞成熟所必需的。在缺锌的慢性感染患者中，补充锌后，它们原本无法检测到的胸腺肽水平，可以提高到正常水平，相应地免疫功能得以恢复。
缺锌对免疫系统的不良影响包括：胸腺退化、胸腺细胞减少、血清胸腺肽降低、迟发型超敏反应降低、外周血T淋巴细胞和/或T细胞数量降低、T细胞有丝分裂原反应降低，抑制红细胞的主要和次要反应，抑制辅助性T细胞功能，抑制自然杀伤细胞功能。此外，研究发现缺锌时，CD4+/CD8+比值降低，白细胞介素-2和干扰素-γ均降低；这显然有利于病毒感染的获得和持续。因此，缺锌状态（可通过测量血清锌等方法进行评估）是一种免疫功能/免疫抑制状态，以及促炎因素增加和氧化应激状态。
成人在抗病毒期间治疗的建议剂量，锌元素高达50mg/天，但不要持续应用，或联合施使用铜，以避免因为锌引起铜缺乏症。
锌是直接抗病毒药物，锌喉含片通常在预防和治疗呼吸道感染方面显示出显著的益处，包括流感。
对比口服锌（20mg/d）加复合维生素糖浆或单用复合维生素糖浆的临床试验，补锌对急性腹泻孟加拉国儿童随后生长发育和发病率的影响：“这些结果表明，在急性腹泻期间对营养不良儿童进行短期补锌（20毫克/天）可减少随后两个月内的生长迟缓、腹泻和呼吸道（感染）发病率。”
双盲对照试验：补锌（10mg/d）可降低婴儿和学龄前儿童急性下呼吸道感染的发生率（n=298vs311对照组）：与对照组相比，补锌儿童急性下呼吸道感染的发生率为0.19次/儿童/年；对照组0.35次/儿童/年。在使用广义估计方程回归方法校正数据相关性后，补锌儿童急性下呼吸道感染的发病率降低了45%。
2、碘/碘化物
碘和碘化物对人体都有生物活性。
除甲状腺激素代谢外，碘/碘化物在雌激素代谢中起着重要作用，既调节雌激素亚组分，又调节（下调）细胞雌激素受体；碘的这些“抗雌激素作用”有助于其抗癌作用。
碘/碘化物也有抗微生物作用：Lugol溶液是1829年由法国医生Jean Lugol引入医学/微生物学的一种广谱防腐剂；它是一种有效的杀菌剂和杀病毒剂，通过在85份水中溶解10份碘化钾和5份碘制成。
此时，临床医生认识到常规使用具有抗雌激素、抗癌和抗菌（抗菌、抗病毒和抗真菌）的必需营养素的潜在益处效果。实验研究表明，人类白细胞优先浓缩碘1200倍于红细胞，碘化物与过氧化氢和髓过氧化物酶的结合，比单独使用髓过氧化物酶能显著提高杀菌活性。Dunham和MacNeal于1944年在体外证实了1%Lugol液对流感病毒的杀灭作用。补充使用这种营养素有抗病毒益处和潜力，安全性和基本科学性是公认的。有限的证据证明口服碘/碘化物对人体有全身抗菌作用。
3、赖氨酸
赖氨酸作为一种氨基酸补充剂，最著名的是用于抑制疱疹病毒（HSV）爆发（HSV-1型感染约50%的人群，而HSV-2型感染约20%的人群）。许多数患者要么无症状，要么不知道自己携带了病毒，可以通过近距离接触，如接吻或性交传播。没有明显的暴发或症状绝不意味着没有传染性。在症状谱的另一端，一些不幸的患者生活在痛苦的疱疹爆发的永久循环中，这些患者通常安静地忍受痛苦，因为在可能非常痛苦的发作期间，他们没有得到休息，非常痛苦。
全世界近70%的成年人感染单纯疱疹病毒。从病理学角度来看，HSV-1因引起疱疹性脑炎而臭名昭著，疱疹性脑炎通常是致命的，或毁灭性的脑部感染，通常累及颞叶。新生儿在通过活动性疱疹病毒感染的产道时受到感染，这种感染通常是致命的。
应用抗HSV时，赖氨酸应在两餐之间食用，避免含精氨酸的食物，并在改善整体营养和生活方式的情况下，与其他免疫抑制营养素（如甘草和硫辛酸）和其他NF-kB抑制剂结合使用。
疱疹是一种终身的慢性感染，无论是有症状的，还是无症状的，都是很难治愈的，因此有一句格言：“爱可以转瞬即逝，但疱疹是永恒的。”
双盲、安慰剂对照、多中心试验显示：赖氨酸治疗频繁复发的单纯疱疹病毒感疗效显著。27名患者接受赖氨酸片剂（每剂量1000mg赖氨酸）治疗，每天3次，持续6个月，并将其结果与安慰剂组进行比较。赖氨酸治疗组平均减少2.4例HSV感染（在6个月期间），症状严重程度显著减轻，愈合时间显著缩短（即更快愈合）。赖氨酸减少复发性疱疹感染的发生率、严重程度和治愈时间的有效药物。研究的结果与抗疱疹药物的结果相当，而且，这种治疗是廉价的，不损伤肝脏，没有副作用。
4、单磷酸腺苷（AMP）
单磷酸腺苷（AMP）：根据已发表的试验和临床经验支持AMP治疗单纯疱疹病毒（HSV）感染，治疗方案涉及一系列肌肉注射使用AMP，每次肌肉注射含有AMP 15-2.0mg/kg体重，每隔一天给药，共9-12次治疗，具有良好的临床效果。与未感染的对照组相比，疱疹病毒感染的患者血液中AMP水平较低。
AMP的抗病毒机制尚未明确定义，它可能涉及环磷酸腺苷反应元件的调节，这是一种转录因子参与调节病毒抗原表达和病毒诱导疾病的因子复合物。AMP是人体的一个组成部分，经肠外/肌肉注射给药是安全无毒的，但对哮喘患者谨慎使用，因为吸入AMP会导致哮喘患者的气道阻塞，而对看护人是安全的。
带状疱疹应用腺苷治疗和预防神经痛：对32个急性带状疱疹成人患者进行肌肉注射，每周3次，持续4周。患者描述在开始治疗后不久疼痛减轻，脱皮时间缩短和皮损愈合加快。皮肤脱落的持续时间缩短，表明皮损愈合，病毒复制减少，感染性降低。在最初四周的治疗期结束时，88%的AMP治疗患者没有疼痛，而安慰剂组只有43%没有疼痛……所有这些患者在开始治疗后三周内都从疼痛中恢复过来。治疗后18个月内无疼痛或病变复发。AMP是一种天然的细胞代谢物，因此在治疗期间或治疗后均无不良反应或毒性。
5、葡萄籽提取物（GSE）
葡萄籽提取物（GSE）作为一种植物抗氧化剂已被安全地用于人体，它还具有抗炎、抗癌和抗菌作用属性。通过阻断NF-kB通路，可以合理地预期其具有抗病毒特性，研究证明GSE有直接抗病毒的活性。
葡萄籽提取物有助于抑制人类肠道病毒。研究发现GSE对人类肠道病毒替代物（猫杯状病毒FCV-F9；小鼠诺如病毒MNV-1；噬菌体MS2）和甲型肝炎病毒（HAV；菌株HM175）的感染性有影响。GSE具有直接的杀病毒特性；特别值得注意的是，它对噬菌体的有效性，有助于解释植物性饮食在预防和治疗炎症性疾病方面的部分有益效果，胃肠道噬菌体可能促进全身炎症反应的刺激。
作为直接抗病毒策略——抗突变至关重要：直接抗病毒策略的一个扩展概念是抗突变，因为病毒“利用”突变作为改变行为（变得更具致病性/毒性）和逃避免疫检测/破坏，病毒改变分子表面和分子结构，从而使病毒的“信号”或“外观”成为一个不断变化的目标，免疫系统必须不断适应病毒的这一变化。这样，病毒就获得了优势，并有更多的时间继续复制。病毒突变以及致病性和免疫逃避的主要驱动因素是宿主自由基负荷和氧化应激水平。人类宿主的体液（病毒的外部环境）和宿主组织和细胞内过多的自由基，会促进病毒的DNA损伤，从而使该DNA发生突变，从而为病毒播散提供生存优势。
6、硒
600-1000微克/天，最高剂量不能持续应用：
抗氧化剂和病毒感染。宿主免疫反应和病毒致病性：研究发现不仅宿主受到营养缺乏的影响，也受到入侵的病原体影响……硒缺乏的动物免疫系统发生了改变，病毒病原体本身也发生了改变。从缺乏硒的小鼠中回收的病毒分离物显示柯萨奇病毒和流感病毒的病毒基因组都发生了突变，并且病毒基因组的这些变化与病毒的致病性增加有关。硒的许多抗病毒/免疫抑制作用似乎是通过抗氧化剂硒酶（谷胱甘肽过氧化物酶-l）介导的，因为谷胱甘肽过氧化物酶基因敲除小鼠在感染良性心肌炎株时会发生心肌炎，与缺硒小鼠相似。
营养诱导氧化压力：宿主的营养状况会对病毒产生深远的影响，因此，由于病毒基因组的改变，非正常无毒的病毒变得具有毒性。
硒与维生素E状态：研究表明，缺乏硒或维生素E会导致病毒致病性增强，和免疫反应改变。此外，缺乏硒或维生素E会导致特定的病毒突变，将相对良性的病毒转变为毒性病毒。
硒影响宿主对病毒的防御。营养缺乏导致免疫抑制这一点已经非常清楚，医学上是无可辩驳的，尽管这一点在医学上通常被忽视。营养缺乏引起的不良改变，不仅限于对人类宿主的影响。当人类宿主营养缺乏时，生化环境的变化也会影响病毒——这些入侵者内的复制和致突变性水平。营养缺乏导致氧化应激增加，氧化应激增加促进病毒内的额外突变，而这些额外突变导致病毒表现更为严重，从而增加病毒的严重性。此外，营养过剩的宿主，病毒的传染性也会增加。在病毒中发现了6个核苷酸的变化，这些变化在缺陷小鼠中复制，一旦这些突变发生，即使是营养正常的小鼠也容易患病。因此，宿主的营养状况能够将一种无毒力的病毒，转化为一种毒基因突变的有毒力的病毒。
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