早读 | 膝骨关节炎早期，用好这三大类药很重要！
膝骨关节炎（KOA）与骨质疏松症（OP）是骨科两大常见疾病，均属于老年退行性病变，好发于中老年女性，且临床上两者常常同时出现，KOA与OP有共同的致病因素如年龄、性别、遗传及炎症等。
KOA不只是单纯的软骨退变，还包括软骨下骨改变、骨赘形成、滑膜炎症及韧带和肌肉的改变，而引起关节僵硬、疼痛及功能障碍，其病因有不当的力学刺激、肥胖、年龄、炎症、雌激素缺乏等。
OP以骨吸收异常活跃，骨代谢平衡失调，致骨微结构改变，骨脆性增加，骨折危险性增加为特点，其可能是KOA早期的病理特点，即在KOA早期，软骨下骨骨吸收增强、软骨下骨骨髓改变、骨强度减弱，而引起或加重软骨的退变。
目前治疗KOA常用的药物可分为缓解症状类药物与软骨保护类药物，前者主要有非甾体类抗炎药物（NSAIDs）、阿片类镇痛药物等，但是这些药物仅能缓解症状，长期服用会出现胃肠道反应及成瘾性，后者主要有透明质酸、硫酸软骨素、硫酸氨基葡萄糖等。因OP与软骨下骨吸收、软骨下骨重建在KOA发病过程中起重要作用，故在KOA的早期，尤其是合并有OP者，进行抗OP治疗对延缓KOA的进展有一定作用。
《膝骨关节炎与骨质疏松症的相关性研究进展》（2021年）中指出，尽管软骨下骨改变是否发生于软骨退变之前尚存在争议，但可肯定的是干预软骨下骨可能会间接影响软骨退变，根据这一病理机制，抗骨吸收剂可能对延缓KOA的病理进程有潜在的疗效，针对这一类药物治疗KOA的实验也正在进行中。当KOA早期者同时伴有OP时，运用抗骨吸收药物可能对阻止KOA的进展有不错的效果。
目前抗骨质疏松症药物抗骨吸收药物包括双膦酸盐类药物、降钙素类药物、雌激素类药物、选择性雌激素受体调节剂（SERMs）、RANKL抑制剂等，那么双膦酸盐类药物、降钙素类药物、选择性雌激素受体调节剂（SERMs）在合并OP的KOA者中有何作用？使用需注意些什么呢？
（一）双膦酸盐类药物
双膦酸盐类药物是治疗骨质疏松症的常用药物，主要作用是抑制破骨细胞活性，考虑到其可降低早期软骨下骨异常高转换，常被用于KOA的治疗，特别是合并有骨质疏松症者，其疗效可能更明显。
有研究显示，双膦酸盐类药物可通过潜在的抗炎作用，保护KOA者软骨退变，并减缓急性骨关节炎的进展。此外，软骨下骨髓损伤（BML）是KOA者常见的病理改变，可能代表软骨下骨高转换引起的微骨折，且与疼痛及软骨的丢失密切相关，双膦酸盐类药物如唑来膦酸可延缓软骨的丢失，减少疼痛评分与BML面积，还可显著降低止痛药物的使用量。除了可缓解疼痛及延缓结构性退变外，有证据表明双膦酸盐类药物可降低关节置换的风险。
双膦酸盐类药物根据上市时间或作用强度，可分为3代，又根据R2侧链是否含氮原子，而分为不含氮类药物和含氮类药物。
注意事项：不良反应有消化道反应、发热、流感样症状、低钙血症、肾毒性、颌骨坏死（ONJ）、非典型股骨骨折（AFF）、眼部反应等，其他有心房颤动、肝损害、皮肤反应、无症状血浆磷酸盐水平降低等。
① 消化道反应：如恶心、呕吐、纳差、消化不良、反酸、上腹疼痛、轻度腹泻、上腹不适等，可能会引起食管黏膜损伤和胃十二指肠溃疡，为药物对消化道黏膜的刺激引起，主要见于口服类药物，多发生于高剂量、长疗程者，与NSAIDs、抗血栓药物同用会加重黏膜损伤。
建议：活动性胃及十二指肠溃疡、返流性食管炎、功能性食管活动障碍者慎用。禁用于致食管排空延迟的食管异常（狭窄或迟缓不能）、不能站立或坐直至少30min者。
② 急性期反应：表现为骨痛、发热、疲乏、寒战及关节痛和肌痛等流感样症状。多出现在使用含氮药物时，部分再次使用比例降低。含氮药物通过抑制甲羟戊酸途径促使炎症反应代谢产物积累，激活T细胞产生致炎细胞因子而致急性期反应。与含氮药物不同，非含氮药物可能会有与急性期反应无关的一定抗炎作用。静脉用药物时急性期反应发生率由高到低依次为：唑来膦酸、帕米膦酸二钠和伊班膦酸钠。
建议：可预防性或治疗性使用NSAIDs缓解，无需停药。
③ 颌骨坏死：多见于使用含氮药物者。表现为颌骨血管破坏和继发性骨基质反复感染，出现渐进性骨坏死，可形成脓肿、颌骨外露、口腔瘘管、牙齿松动脱落和疼痛。发生颌骨坏死的风险由高到低依次为：唑来膦酸、帕米膦酸二钠、阿仑膦酸钠、利塞膦酸钠和伊班膦酸钠。
建议：使用前进行口腔检查，用药期间注意口腔清洁卫生，尽量避免包括拔牙等口腔手术。增加颌骨坏死风险的其他因素有同时化疗、使用糖皮质激素及口腔卫生差、合并牙周疾病和牙周脓肿。有严重口腔疾病或需要接受牙科手术者，不建议使用。
④ 肾脏损害：如唑来膦酸。其发生率与使用含氮药物的种类、间歇期长短、使用持续时间、使用途径及合并用药有关。
建议：依替膦酸二钠、氯膦酸二钠：慎用于肾功能损害者，禁用于肌酐清除率＜35ml/min者。阿仑膦酸钠：禁用于肌酐清除率＜35ml/min者。利塞膦酸钠：禁用于致食管排空延迟的食管异常如食管狭窄或迟缓不能；肌酐清除率＜35ml/min者。伊班膦酸钠、唑来膦酸：低钙血症者慎用，肌酐清除率＜35ml/min者禁用。
⑤ 低钙血症：可使血清钙水平下降，危险因素为维生素D缺乏、肾功能不全、甲状旁腺功能减退、低镁血症等。口服制剂通常于开始治疗的2个星期后发生，注射制剂通常在几天内发生。临床表现有口周感觉异常、手足痉挛抽搐、QT间期延长、全身乏力、酸麻等。
建议：用药期间补充适量维生素D和钙剂，治疗初期和治疗期间监测血钙变化。低钙血症者慎用。
⑥ 非典型股骨骨折（AFF）：AFF是在低暴力下发生在股骨小转子以下到股骨髁上之间的骨折，可能与长期使用（通常3年以上，中位治疗时间7年）有关。
建议：长期使用者（3年以上），若出现大腿或腹股沟部位疼痛，需进行检查以明确是否存在AFF。一旦发生AFF，应立即停用。
（二）降钙素类药物
可用于骨质疏松症的治疗，可通过直接与破骨细胞上降钙素受体结合发挥抗骨吸收作用，还可缓解骨痛，适于骨质疏松症、骨质疏松症中重度疼痛及骨质疏松性骨折导致的骨痛。降钙素被认为可能成为治疗早期KOA的潜在药物，研究发现除了可影响软骨下骨骨代谢外，降钙素还有直接的软骨保护作用。
注意事项：不良反应有恶心、呕吐、头晕、面部潮红等，偶有过敏现象，可按药品说明书的要求确定是否做过敏试验。其他可见心动过速、低血压、虚脱、腹痛、头痛、胸压迫感、鼻塞、气短、眼痛、尿频、下肢水肿、四肢抽搐等。慎用于有支气管哮喘或病史者、肝功能异常者。建议连续使用时间一般不超过3个月，因有潜在增加肿瘤风险的可能。
（三）选择性雌激素受体调节剂（SERMs）
雌激素类药物可通过直接作用于关节软骨，或间接作用于软骨下骨滑膜韧带等其他组织来治疗KOA。选择性雌激素受体调节剂（SERMs）如雷洛昔芬，有抑制关节炎症和保护骨量丢失的双重作用，可显著减少KOA者软骨下骨损伤程度，对KOA有效，并降低骨折风险。
注意事项：常见不良反应有潮热出汗、腿部痉挛；严重有深静脉血栓形成、静脉血栓栓塞、脑血管意外、肺栓塞。禁用于妊娠期妇女，静脉血栓栓塞性疾病者（包括深静脉血栓、肺栓塞和视网膜静脉血栓者）者，肝功能减退者包括胆汁瘀积，严重肾功能减退者，难以解释的子宫出血者，有子宫内膜癌症状和体征者。与消胆胺（或其他阴离子交换树脂）同用，可显著减低雷洛昔芬的吸收和肠肝循环；雷洛昔芬可轻度增加激素结合球蛋白的浓度。
参考文献：
1张程等.膝骨关节炎与骨质疏松症的相关性研究进展[J].中国骨质疏松杂志,2021,27(4):618-621
2刘姣等.骨关节炎与骨质疏松症的相关性研究分析[J].中国骨质疏松杂志,2021,27(2):279-282
3原发性骨质疏松症诊疗指南（2017）[J].中华骨质疏松和骨矿盐疾病杂志,2017,10(5):413-431
4原发性骨质疏松症基层诊疗指南（2019年）[J].中华全科医师杂志2020,19(4):304-315
5骨质疏松性骨折患者抗骨质疏松治疗与管理专家共识[J].中华骨质疏松和骨矿盐疾病杂志,2015,8(3):189-194
6中国老年骨质疏松症诊疗指南（2018）[J].中国骨质疏松杂志,2018,24(12):1541-1557
7骨质疏松性椎体压缩性骨折患者抗骨质疏松规范治疗专家共识[J].中华医学杂志,2018,98(11):803-806
8中国脆性骨折术后规范化抗骨质疏松治疗指南（2021）[J].中华创伤骨科杂志,2021,23(2):93-101
9骨质疏松性骨折诊疗指南[J].中华骨科杂志,2017,37(1):4-5
10乳腺癌骨转移和骨相关疾病临床诊疗专家共识(2014版)[J].中华医学杂志,2015,95(4):243-245
11母义明等.临床药物治疗学-内分泌代谢疾病[M].北京:人民卫生出版社,2016:98-103
12钱之玉.药理学[M].北京:中国医药科技出版社,2009:572-574
13余伯龙等.使用双膦酸盐类药物的不良反应[J].中国骨质疏松杂志,2011,17(1):80-84
14氯膦酸二钠防治恶性肿瘤骨转移临床应用专家共识[J].临床肿瘤学杂志,2020,25(1):64-70
15骨质疏松症基层合理用药指南[J].中华全科医师杂志,2021,20(5):523-528
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