研究进展｜JCH：恩替卡韦单药治疗慢性乙型肝炎患者5年HBsAg与HBV DNA的动态变化
1前言
恩替卡韦(ETV)可快速强效地抑制HBV复制，并且具有耐药基因屏障高、安全性好等优点, 目前仍然是我国肝病学会指南推荐的治疗慢性乙型肝炎(CHB)的一线药物。本研究拟回顾性分析ETV长疗程抗病毒治疗对CHB患者血清HBsAg和HBV DNA定量的影响。
2研究方法
回顾性收集2012年1月—2020年8月就诊于西安交通大学第二附属医院的单用ETV治疗≥5年的CHB患者918例，其中初始治疗时HBeAg阳性患者556例，HBeAg阴性患者362例。收集患者在治疗基线、1年、2年、3年、4年、5年时的血清HBsAg水平和HBV DNA载量并分析其动态变化。
3研究结果
HBeAg阳性和HBeAg阴性患者随着ETV治疗时间的延长，HBsAg水平均呈逐渐下降趋势，组内比较差异有统计学意义(F值分别为174.168、49.845，P值均＜0.001)。
HBeAg阳性患者基线HBsAg水平为18 043.1(7868.9~26 342.4)IU/ml，ETV治疗5年后降至1397.6 (626.4~3419.4) IU/ml，差异有统计学意义(P＜0.001)；HBeAg阳性患者基线HBV DNA载量为(6.7±1.7) log10 IU/ml, ETV治疗5年后HBV DNA阴转率为100%。
HBeAg阴性患者的基线HBsAg水平为2420.0(662.6~5621.2)IU/ml，ETV治疗5年后降至407.2 (56.7~1104.7) IU/ml，差异具有统计学意义(P＜0.001)；HBeAg阴性患者基线HBV DNA载量为(4.9±1.4)log10 IU/ml，ETV治疗5年后HBV DNA阴转率亦为100%。
HBeAg阳性患者的中位HBsAg水平在各时间点上均高于HBeAg阴性患者(P值均＜0.001)。
HBeAg阳性和阴性患者的HBsAg下降均呈现出“先快后慢”的趋势，ETV治疗前两年的HBsAg年均下降速率显著大于后3年(HBeAg阳性: Z=-13.605，P＜0.001; HBeAg阴性：Z=-5.950，P＜0.001)。
HBeAg阳性患者除ETV治疗1年时HBV DNA阴转率显著低于HBeAg阴性患者外(χ2=71.013, P＜0.001)，其余时间点上两组患者的HBV DNA阴转率均为100%。
此外，ETV治疗5年，累计HBsAg转阴、＜200 IU/ml、＜1000 IU/ml、＜1500 IU/ml的患者的比例分别为3.6%、23.9%、57.0%、67.3%。
虽然目前关于ETV治疗CHB患者疗效的研究报道较多，但这些研究缺乏长时间随访观察的数据，并且较少有研究关注ETV长期治疗对血清HBsAg动态变化的影响。本研究通过对918例单用ETV治疗满5年的CHB患者的血清HBsAg和HBV DNA水平进行动态分析，发现随着ETV的治疗，血清HBsAg和HBV DNA水平均呈下降趋势，与既往研究结果一致，从而进一步证实了ETV良好的抗病毒效果。
进一步分析发现HBeAg阳性患者在治疗基线及使用ETV治疗的过程中其血清HBsAg水平始终高于HBeAg阴性患者，这一结论与之前的研究报道相一致。既往研究发现在慢性HBV感染的自然史中，患者血清HBsAg和HBV DNA的变化规律为：HBeAg阳性慢性HBV感染期(既往所称的“免疫耐受期”)的HBsAg和HBV DNA水平是最高的，其次是HBeAg阳性CHB阶段(即“免疫清除期”)，随着自然病程由HBeAg阳性阶段向HBeAg阴性阶段转换, 血清HBsAg和HBV DNA水平可自然下降。因此，这一规律很好地解释了本研究中所观察到的HBeAg阳性患者的基线HBsAg和HBV DNA水平均高于HBeAg阴性患者的现象。而在使用ETV治疗的过程中，HBeAg阳性患者的HBsAg水平始终高于HBeAg阴性患者，可能与HBeAg阳性患者的基线HBsAg水平高有关。
既往研究显示CHB患者采用NAs抗病毒治疗，血清HBsAg水平的下降呈现出快速下降期和缓慢下降期两个阶段，这一理论在本研究使用ETV长疗程抗病毒治疗的患者中得到了进一步证实。然而，关于HBsAg的快速下降期和缓慢下降期在抗病毒治疗中的确切发生时间，目前尚无较为统一的认识。一些研究显示HBsAg的快速下降主要发生在抗病毒治疗的前24周内，而过了此阶段，其下降速度会明显放缓。Seto等通过观察CHB患者使用替诺福韦酯治疗3年HBsAg的动态变化发现，TDF治疗第1年的HBsAg下降速度明显快于第2年和第3年。而本研究发现，使用ETV治疗5年，无论HBeAg阳性或阴性患者，前2年的HBsAg年均下降速度均快于后3年的下降速度。本研究结果与既往的研究结果存在差异，这可能与患者所使用的抗病毒药物不同有关。总之，上述这些研究结果均表明使用NAs抗病毒治疗，血清HBsAg的下降呈现出“先快后慢”的特点。这种特点的形成机制可能为：NAs快速有效地抑制了HBV DNA的复制，使经由HBV DNA复制而新合成的共价闭合环状DNA(cccDNA)减少，因此以cccDNA为模板转录、合成的HBsAg减少，因而表现为血清HBsAg的快速下降。但NAs治疗只能影响cccDNA池的回补，并不直接靶向作用于细胞核内既有的cccDNA池，因此当HBV DNA被持续抑制后，肝细胞核内的既有cccDNA池只能通过回补不足而被缓慢耗竭。因而，随着抗病毒治疗时间的延长，血清HBsAg呈现出缓慢下降的趋势。此外，本研究为回顾性研究且纳入的患者均为ETV应答良好且未发生耐药的患者，因而HBeAg阳性患者和阴性患者在治疗2年、3年、4年、5年时的HBV DNA转阴率均为100%。
2019年《慢性乙型肝炎临床治愈(功能性治愈)专家共识》将HBsAg定量＜1500 IU/ml视为NAs经治CHB患者序贯联合聚乙二醇干扰素α(PEG-IFNα)治疗从而实现临床治愈的理想阈值。本研究发现使用ETV治疗5年时，HBeAg阳性和HBeAg阴性患者血清HBsAg＜1500 IU/ml的比例分别高达61.3%和76.5%，这与周友乾等的研究结果相似，表明使用ETV治疗5年，大多数患者都可能成为PEG-IFNα治疗的潜在优势患者，有望通过PEG-IFNα治疗而实现临床治愈。
总之，HBeAg阳性和阴性CHB患者血清HBsAg与HBV DNA定量均随着ETV治疗时间的延长而逐渐下降。使用ETV治疗5年，大部分患者可达到HBsAg＜1500 IU/ml而成为PEG-IFNα治疗的潜在优势患者。
吴凤萍, 李妙羡, 王怡恺, 等. 恩替卡韦单药治疗慢性乙型肝炎患者5年HBsAg与HBV DNA的动态变化[J]. 临床肝胆病杂志, 2021, 37(5): 1047-1052.
本文编辑：刘晓红
公众号编辑：邢翔宇
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