研发投入700亿，受理号上升71%，创新药制剂研发，出路在哪？
近年来，国家不断出台政策鼓励医药产业创新发展，医药企业的研发投入规模逐年上升。
据统计【1】，中国规模以上医药制造企业的研发投入自2016年的488.5亿元增长至2020年的655.8亿元，预计2021年中国规模以上医药制造企业的研发投入将达696.7亿。
不仅如此，在国家政策利好、产业环境愈优的支持下，从2016年以来，国内创新药引发一轮热潮，据药智数据统计，1类新药受理号从2016年的248个，到2020年的843个，上升率达71%，且去年为往年数量之最。
创新药研发热潮下，如何抓住机遇，通过创新药制剂研发寻找突破口？
对此，药智网专访美迪西生物制剂部高级主任周晓堂女士，做客［药智访谈］栏目，分享创新药制剂研发经验。
周晓堂女士
记者：在您看来，创新药制剂研发过程，分为哪几个阶段？
周晓堂：创新药的临床研究包括临床一期、二期、三期和四期。制剂研究是配合临床研究来开展的，包含以下几个阶段：一期临床前制剂研究、二期临床前制剂研究、三期临床前制剂研究，及NDA新药上市的申请前制剂研究，以及产品上市之后，还会涉及一些制剂变更研究。
记者：有人说，一期临床研究要重点关注安全性，您认同吗？如何实现安全性？
周晓堂：非常赞同。在一期临床试验开展之前，科研人员需要从多个方面考虑安全性问题。
首先，在非临床研究环节，需要研究药理、毒理、药代动力学等方面。
第二，我们要从药学研究的维度，去考虑安全性方面的因素，包含原料药、制剂等。
第三，在临床环节，安全性是贯穿于试验方案始终的。
记者：把创新药制剂研发，分成探索性制剂处方开发和商业化制剂处方开发两个阶段，两者有哪些区别？
周晓堂：研究目的不同，需要研究的深入程度就不同。
我个人的定义是，在二期临床前的研究，都可以理解为探索性的制剂开发阶段，这时候的研究目的，主要是让活性成分形成合适的剂型，满足一期和二期的临床使用，这个阶段需要对制剂的安全性和有效性做重点评估。这时候的制剂研究可以简单一些，不用特别复杂和深入。
进入二期临床研究之后，质量研究更加充分的情况下，可以再从商业化的维度来看，要考虑产业化和成本问题。探索性阶段毕竟批量小，大部分的成本都花在临床阶段，但在商业化阶段后，要通过充分的制剂研究来进行技术改进、降低成本和提高质量。
记者：创新药制剂选择剂型要考虑哪些要点，在一二三期有什么区别？
周晓堂：剂型选择需要考虑许多方面，包括物料的理化性质（如溶解性、渗透性、稳定性等等）；同时还要看它在体内的生物利用度，吸收情况等；第三，还需要考虑临床需求方面，如预计的给药途径、剂量范围和给药频率等。
同时，创新药剂型的选择需要结合制药公司的策略，比如，目前公司是希望速度更快，还是希望研究充分一些。
在不同的临床研究阶段，剂型的选择有较大区别。
一期制剂研究，主要考虑制剂的安全性方面，对剂型不做明确的要求。客户对于一期临床的时间要求都非常急，时间进度要求较高，通常剂型简单，可以不做更多筛选和研究。
二期的制剂研究开始和有效性相关，是向三期过渡时期，将会考虑未来的剂量调整、人体吸收是否有问题等，可以做剂型的优化和改进。二期的剂型也不做限定，但是要考虑三期和上市后的终极剂型。
对于三期制剂研究来说，会有大量病例入组试验，不建议三期改变剂型，三期开展前需要确定上市后的理想剂型。
记者：从新型的给药系统，比如复方制剂、缓控释制剂、新型纳米给药系统等方面来说，如何创新药物制剂研发思路？
周晓堂：在创新药的开发早期，不建议直接考虑新型的给药系统，因为新型的给药系统，技术成熟度不理想、开发难度大、开发时间长、成本高，后期产业化会遇到较大问题。除非一些药物不能通过常规制剂来达到研究目的。
对于复方制剂和缓控释制剂类型，我建议在单方制剂、常释制剂研究有一定基础之后再进行考虑，以节省研究成本，降低开发风险。
在常规的创新药上市之后，或是进入二期、三期临床比较后期的时候，对药物的性质掌握清晰，可以从临床需求的维度看看是否有必要进行新型给药系统的开发，再做产品的升级，延长产品的寿命。
记者：在您看来，研究阶段（临床研究、一期临床研究）的重点策略有哪些？
周晓堂：创新药的研究，具有渐进性和不确定性。
一期临床重点是安全性。比如在药学研究的杂质方面，包括用现有的知识对杂质谱进行全面解析，潜在的遗传毒性杂质的分析和控制。
除了杂质之外，还要关注在临床试验期间保证新药的稳定性符合要求。
第三，对于无菌制剂，比如注射剂、滴眼剂或者其他无菌制剂，无菌保障也是非常重要的，直接对制剂的安全性产生较大影响。
对于生物类的新药，还要关注它的免疫原性和免疫毒性。
记者：全面开发阶段（二期、三期临床研究）的重点策略有哪些？
周晓堂：二期、三期开始同步关注药物的有效性。在这个维度，已经有了很多研究结果，我们要重点关注曾经开发过的一些关键批次。
比如做关键批次的质量对比，包括安评批次的研究、稳定性批次研究、各期临床药品的批次等，重点关注杂质、晶型、体外溶出等。
如果三期研究的临床样品跟一期二期发生重大变化，需要重新评估对安全性、有效性的影响。
在一个新药的研究过程中，很难遇到一个化合物从一期到三期，处方工艺都不变的情况，变更管理是比较重要的，也是不可避免的。
记者：创新药与仿制药的制剂研究相比，有哪些不同？
周晓堂：创新药注重“新”，仿制药注重“同”。
创新药的研究过程是未知的，研究具有渐进性和不确定性，需要持续研究；而仿制药的参比制剂，在上市的时候已经做好了安全性和有效性的评估，所以开发仿制药时只需要注意各方面与参比制剂相同。
记者：作为CRO企业制剂部的负责人，您认为创新药崛起时代，国内CRO企业如何实现价值最大化？
周晓堂：目前，国内创新药的研发比较火热，临床需求比较旺盛，在抗肿瘤药物表现更加突出一些。
我个人比较支持创新药研发火热的现象，有源源不断的研发投入才能逐步满足临床需求，才能促进行业的发展。
但创新药研发具有研发周期长、资金投入大、研发风险高的特点，所以希望科研人员在化合物筛选的初期，能够更加谨慎，加大产品成功上市的概率。
新药研发的CRO模式可以帮助企业，加快创新药临床和上市的步伐，降低研发风险，节约成本，这是一个不错的模式。
美迪西作为临床前一站式研发服务平台，拥有17年研发外包服务的经验，一直支持企业进行创新药的开发，包括药物发现、药学研究、临床前研究、注册申报等。
我作为制剂部负责人，也希望能够更大程度帮助企业，突破在创新药开发当中的制剂问题。
记者：美迪西向CDMO进军发展后将如何与现阶段的业务形成呼应和互动，更好地完成创新药制剂研发，能分享一下经验吗？
周晓堂：从2020年后，美迪西建立了制剂的一期、二期临床样品的GMP车间，可以开展临床相关的一期二期全套的药学研究，包括实验室的研发、临床药品生产，也包括原料药和制剂，美迪西正式从CRO到CDMO进军。
随着CDMO业务的拓展，一方面降低了实验室研发成果向美迪西之外的工厂转移的技术风险，也将减少费用支出，另一方面也帮助客户更好地做好项目管理工作，比如研发的timeline更紧凑，高效协同各部门对接，提高了研发水平，做好一站式研发服务。
随着公司的不断发展，后面将逐步扩大生产力，满足三期四期临床样品的生产需求。
药智访谈
本期专家介绍
周晓堂，沈阳药科大学药剂学硕士，北京大学国际药物工程管理、中欧商学院Mini-MBA。具有15年以上制剂研发工作经验，专注高端制剂研发，在固体缓控释、复方制剂、吸入制剂、混悬剂和无菌制剂等方面经验丰富，曾在恒瑞医药从事新药、仿制药和新剂型的制剂研究。具有多个创新药I/II期临床前、首仿药、一致性评价品种、复杂制剂和国际化项目的研发申报经验，同时在制剂中试放大、车间建设和GMP方面经验丰富。
注解：
【1】：数据来自中商产业研究院，链接：
https://www.askci.com/news/chanye/20210603/1658031470760.shtml
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