【大咖讲坛】中日友好医院张凌教授论西那卡塞在CKD-MBD中的应用
本文为协和麒麟医学基于张凌教授发表的文章（张凌, 常靓. 西那卡塞在CKD-MBD中的应用[J]. 临床药物治疗杂志, 2017, 15(4):7-10.）编辑整理完成。
张凌教授作为CKD-MBD领域的领军人物，一直致力于向更多的医务工作者，特别是临床药学专家传递CKD-MBD的基础研究和临床应用资讯，更好地为慢性肾脏病的患者群体服务。
本文中，张凌教授结合自身用药经验，对中国CKD-MBD的管理现状、SHPT病因及治疗方案、拟钙剂西那卡塞的作用机制和临床应用等内容进行了详尽的阐述，为临床工作者使用西那卡塞提供了极有价值的指导意见。
——协和麒麟医学
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张凌 教授
中日友好医院肾内科主任医师，硕士导师
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张凌教授
论西那卡塞在CKD-MBD 中的应用
周五
CONTENT目录
06.22
2018
中国CKD-MBD管理现状
CKD-MBD概念
发病率
基层医院CKD-MBD 管理有待提高
继发性甲状旁腺功能亢进病因和治疗进展
SHPT病因
拟钙剂作用机制及优势
盐酸西那卡塞临床实践
应用西那卡塞大幅减少甲状旁腺切除手术率
基于新的临床证据，2017KDIGO指南更新认可西那卡塞作为SHPT的一线药物
西那卡塞是否可以替代手术？
使用方法及不良反应处理
中日友好医院SHPT治疗经验
中国CKD-MBD管理现状
CKD-MBD概念
1943 年我国刘士豪和朱宪彝两位教授提出“肾性骨病”的概念， 2005年改善全球肾脏病预后的国际组织（Kidney disease: improving global outcomes, KDIGO）将该概念完善为更为广义的CKD-MBD（慢性肾脏病矿物质与骨异常，chronic kidney disease-mineral and bone disorder，CKD-MBD），并于2009年发布了关于CKD-MBD诊断、评估、预防和治疗的临床实践指南，并基于新的证据于2017年6月发布了指南更新。
疾病定义：出现以下一种或几种的临床表现：钙、磷、甲状旁腺激素或维生素D代谢异常；骨转化、矿化、骨容量、骨骼线性生长或骨强度的异常；血管或其他软组织钙化
该定义强调了慢性肾脏病患者预后指标的重要性，即心血管事件、骨折和死亡率，在终末期肾脏病患者常见的并发症表现为全身多脏器损害、转移性钙化、骨痛和骨骼畸形。
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发病率
中国45 岁以上成年人慢性肾脏病发病率达10.8%，中华医学会肾病年会报告，截至2015 年，终末期肾病透析患者的数量达到44.67 万人，且每年以超过10% 的速度增长，预计到2020 年将超过100 万人。
根据国际透析预后和实践模式研究（dialysis outcome and practice pattern study，DOPPS）数据显示，我国规律血液透析患者有59% 为高血磷症( 相比美国38%，日本49%)、iPTH ＞ 600pg·mL-1的患者21%( 相比美国14%，日本2%)。
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基层医院CKD-MBD管理有待提高
相比发达国家，由于我国医疗体系的同质性不一致，基层医院的CKD-MBD 管理有待提高，具体表现在：
①缺乏CKD-MBD 管理意识，透析患者很少早期监测与治疗；
②缺乏早期预防概念，常在严重SHPT（骨痛、瘙痒、骨骼畸形）出现后才开始治疗；
③治疗方法、药物剂量、疗程不统一；
④治疗中缺乏严密的监测（缺乏定期血清钙、磷和甲状旁腺激素的计划）；
⑤透析患者血钙、磷及钙磷乘积普遍过高，转移性钙化，退缩人等严重并发症常见；
⑥新药上市过晚，进入医保太慢；
⑦甲状旁腺切除术只在少数医院开展，未得到广泛普及。
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继发性甲状旁腺功能亢进病因和治疗进展
SHPT病因
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CKD-MBD是一个临床综合征，其中继发性甲状旁腺功能亢进(secondary hyperparathyroidism，SHPT) 是最常见，对患者危害最大，治疗效果最好的一个疾病。
慢性肾脏病导致的SHPT 病因复杂，受到4 个器官（甲状旁腺、骨骼、消化道、肾脏）、5 种物质（钙、磷、维生素D、甲状旁腺激素、成纤维细胞生长因子23）的影响，这些生化指标相互影响，维持机体矿物质平衡，随着肾功能的下降，这些平衡被打破，甲状旁腺腺体从早期的代偿性增生转为失代偿性腺瘤，即三发性甲状旁腺功能亢进。
因SHPT 发病机理复杂，很难通过一种药物就可以控制好SHPT，需要根据病情进行综合治疗。
如慢性肾衰竭早期需要纠正机体失衡带来的代谢性酸中毒、纠正低血钙、降低高血磷；中期需要应用活性维生素D（骨化三醇，阿法骨化醇，帕立骨化醇）直接作用于甲状旁腺细胞的维生素D 受体，抑制PTH 合成，但会造成血钙、血磷的升高；晚期通常以上药物治疗无效，甲状旁腺长期增生，PTH 持续增高，通常需要甲状旁腺切除术。
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拟钙剂作用机制及优势
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目前我们可以从分子水平来解释甲状旁腺细胞上的4 个调节靶点：
①钙敏感受体(calcium sensingreceptor, CaSR)；
② 维生素D 受体(vitamin D receptor, VDR)；
③ 推定的细胞外磷酸盐传感器；
④ 成纤维细胞生长因子受体 (FGF receptor, FGFR)/klotho 复合物
其中，CaSR受体的发现，为药物研发提供了有效的靶点。甲状旁腺细胞的CaSR 感知细胞外Ca2+ 浓度并调节PTH 基因的转录、合成、分泌和甲状旁腺细胞的增殖。
除甲状旁腺细胞外，CaSR 还分布在肾小管上监视血、尿钙浓度，调节肾小管钙重吸收，稳定血钙水平。
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图1
甲状旁腺细胞分泌的甲状旁腺激素（parathyroid hormone，PTH）是细胞外Ca2+ 感知后调节的主要关键激素，通过PTH 的变化，将细胞外Ca2+ 控制在1.1~1.3 这个很窄的正常区间，PTH 和Ca2+ 作用关系的曲线图[（图1）。
拟钙剂可以使该曲线左移，也就是可以用较少的PTH 释放来维持同样的细胞外Ca2+ 浓度。基于此机理，盐酸西那卡塞于2004 年首先在美国、2008 年在日本、2015 年在中国上市。
相对于活性维生素D, 西那卡塞在模拟体外高钙的信号在降低PTH 的同时不升高钙和磷。由于拟钙剂—盐酸西那卡塞具有和甲状旁腺切除术类似效果，可以降低PTH、血钙和血磷，目前也被公认为是药物性甲状旁腺切除术。
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盐酸西那卡塞临床实践
应用西那卡塞大幅减少甲状旁腺切除手术率
西 那卡塞2008年日本上市
PTx手术率大幅度下 降
①Fukagawa 等报告在应用西那卡塞后，有48％的全片段甲状旁腺激素（intactparathyroid hormone，iPTH）500~800 pg·mL-1 的患者，和20％的iPTH>800 pg·mL-1 患者，用药后iPTH 下降至250pg·mL-1 以下。
②也有报告西那卡塞可以缩小增生的甲状旁腺体积，促使甲状旁腺细胞凋亡。
③2016年的1项研究表明，西那卡塞可升高血浆硬化蛋白浓度，而血浆硬化蛋白浓度的升高与降低血清iPTH 水平密切相关。
④Block等报道，西那卡塞对血iPTH> 500 pg·mL-1的SHPT患者也有明显疗效，原先需要甲状旁腺切除术的血iPTH> 800 pg·mL-1 的患者1/3 以上明显有效。
⑤ECH0研究显示，此药更适合应用于甲状旁腺切除后的持续性SHPT 和SHPT 复发时，可以有效缓解SHPT 症状，避免二次手术，降低血钙磷乘积及iPTH 等生化指标。
⑥2011 年ADVANCE 研究证实西那卡塞可以减缓透析患者心血管钙化的进程，对主动脉瓣的钙化进程具有明显的减慢进展临床疗效。
⑦随后的EVOLVE 研究和日本的MBD-5D研究又进一步证实西那卡塞可以降低透析患者的死亡风险，原因可能是减慢了心血管钙化的进展速度。
基于新的临床证据，2017KDIGO指南更新认可西那卡塞作为SHPT的一线药物
EVOLVE 研究显示西那卡塞可以有效降低 PTH 水平，大大减少患者 PTH 水平>1 000 pg/mL 的风险比；可降低患者心血管事件终点和死亡率。绝大多数工作组成员确认了西那卡塞对 CKD5D 期患者的潜在获益；西那卡塞可降低 FGF23，可改善骨代谢，延缓心脏瓣膜钙化，而这些会带来较好的临床预后。对 FGF23 下降30% 的亚组患者的数据分析表明，患者心血管相关死亡风险降低 34%，猝死风险降低 43%，心衰风险降低 31%；EVOLVE 主要复合终点事件下降 18%。
因此，建议拟钙剂（西那卡塞）、骨化三醇、维生素 D 类似物均可作为治疗继发性甲状旁腺功能亢进的一线药物
西那卡塞是否可以替代手术？
西那卡塞的出现使很多患者免除了甲状旁腺切除手术风险。但最近1 项来自英国的研究提出对于晚期SHPT 的治疗，外科手术的效果要优于西那卡塞的治疗，特别是在控制PTH 和碱性磷酸酶水平这两方面。另1 项德国的研究表明手术治疗在疗效/费用比上要优于西那卡塞。西那卡塞9 个月或者帕立骨化醇12 个月后，药物治疗费用就超过了手术治疗费用。
因此，在甲状旁腺细胞增殖及增生初期的CaSR表达水平仍较高，故甲旁亢早期服用西那卡塞可更加充分发挥其降低PTH的效果。但晚期出现结节性增生后，通常药物治疗效果受限，甲状旁腺长期增生，PTH 持续增高，通常需要甲状旁腺切除术。
使用方法及不良反应处理
用法用量：
①目前多数专家主张该药较早应用（iPTH 低于500 pg·mL-1 开始应用）价值更大。且大量研究表明，iPTH控制在150-300 pg·mL-1内对应的临床获益最大。
②从低剂量开始逐渐递增，欧美等为30 mg qd 起始，日本及国内的研究（Ⅲ期临床研究）则以25 mg qd（每日一片）起始，增量的间隔在3周及以上，每次调整剂量为25mg,每日最大剂量为100mg。
③给药初期和药物调整期每2周监测PTH，维持期每月检测一次PTH。
④基于其可能引起低血钙及QT 延长的风险，建议从小剂量开始较为安全，给药初期和剂量调整期每周测定一次血钙，维持期每2周测血钙。
不良反应：
西那卡塞副作用总体发生率不高，主要是胃肠道反应和低钙血症。
①胃肠道反应的处理可以在晚饭后服用，或者配合吉法酯、洛赛克等保护胃黏膜药物同服。
②关于低钙血症，临床证据显示，西那卡塞低钙血症发病率仅 6.7%，且因低钙血症发生的停药率也很低（仅 1.1%）。
故仅当校正血钙低于 1.87 mmol/L 时，需停止使用盐酸西那卡塞片；待校正血钙升高到 2.1 mmol/L 时可恢复使用西那卡塞。
2017年的KDIGO指南更新指出，对低钙血症患者进行个体化治疗，对于轻度的、患者可耐受的、无症状的低钙血症，建议无需积极纠正，以避免患者钙负荷的增加。
中日友好医院SHPT治疗经验
中日友好医院是我国最大型的SHPT 治疗中心，已经接受甲状旁腺切除术治疗药物治疗无效的SHPT 患者1 000 余例，近几年也应用西那卡塞治疗SHPT 几百例，实践中体会我国患者多数病情较重才开始治疗，因此应当倡导在疾病早期即开始药物治疗。随着西那卡塞和司维拉姆于2017年进入国家乙类医保，并陆续进入各省市医保目录，也极大地减轻了患者的经济负担。
2017KDIGO指南建议，对于 CKD 5D 期需要降低 PTH 水平的透析患者，建议使用拟钙剂（西那卡塞）、骨化三醇或维生素 D 类似物，或者拟钙剂（西那卡塞）联合骨化三醇或维生素 D 类似物的联合方案，并基于如下原则进行停药调整:
①对于高钙血症者和高磷血症者，推荐减少或停用骨化三醇或其他维生素D 类似物；
②对于低钙血症者，建议根据严重程度、伴随用药、临床症状和体征，减少或停用拟钙剂；
③对于iPTH 水平降低至正常上限2 倍以下者，建议减少或停用骨化三醇、维生素D 类似物、或拟钙剂。
故事的开始是这样
CKD-MBD 以及SHPT 会严重影响慢性肾脏病患者的生活质量，慢性肾脏病3 期就应该开始定期监测血钙、血磷、血清iPTH 水平，必要时予以补钙、降磷、活性维生素D 或西那卡塞治疗，病情进展到晚期的患者，出现药物治疗无效的持续高PTH 需要及时行甲状旁腺切除术，以避免日后的骨折、骨骼畸形、 严重转移性钙化，死亡率增加，只有高度重视慢性肾脏病并发症的管理，早期积极干预才能避免严重后果，提高患者生活质量。
请输入标题 abcdefg
为更好地指导中国医生临床实践，中华医学会肾脏病分会于2013 年出版了《中国慢性肾脏病矿物质与骨异常诊治指导》，鼓励基层医生积极学习CKD-MBD管理知识，提高透析患者血清钙、磷和甲状旁腺激素等指标达标率，切实提高慢性肾脏病患者生存质量。