Immunity | 肿瘤微环境脂代谢异常影响淋巴细胞免疫功能

说到脂肪，有好脂肪、坏脂肪和饱和脂肪之分。“坏”脂肪——反式脂肪——会增加疾病风险，即使是少量食用。含有反式脂肪的食物主要是由部分氢化油中的反式脂肪制成的加工食品。Salk研究所科学家的一项新研究表明，“坏脂肪”是如何阻碍杀伤性T细胞对抗癌细胞的。

他们的研究结果发表在《Immunity》杂志上的一篇题为“Uptake of oxidized lipids by the scavenger receptor CD36 promotes lipid peroxidation and dysfunction in CD8 T cells in tumors”的论文中，由Salk的NOMIS免疫生物学和微生物发病机制中心的教授兼主任Susan Kaech博士领导。

研究人员写道：“肿瘤微环境（TME）中一种常见的代谢改变是脂质积聚，这是一种与免疫功能障碍相关的特征。在这里，我们研究了 CD8 肿瘤浸润淋巴细胞 (TIL) 如何对 TME 内的脂质作出反应。”

虽然科学家们知道肿瘤会积聚脂肪，而脂肪的积聚与免疫功能紊乱有关，但这种关系的细节还没有完全了解。他们的研究结果表明，肿瘤微环境中含有大量氧化脂肪分子，这些分子在摄入后会抑制杀伤性 T 细胞杀死癌细胞的能力。需要能量的 T 细胞会增加细胞脂肪转运蛋白 CD36 的水平，不幸的是，CD36会使它们充满更多的氧化脂肪，并继续恶性循环。

研究人员说：“我们知道肿瘤对健康细胞来说是一个代谢不利的环境，但阐明哪些代谢过程发生了改变，以及这种改变如何抑制免疫细胞功能，是癌症研究的一个重要领域，正在受到广泛关注。我们的发现揭示了肿瘤中一种新的免疫抑制模式，即通过细胞脂肪转运蛋白CD36将氧化脂肪（AKA 脂质）导入T细胞，从而损害其局部抗肿瘤功能。”

研究人员与加州大学圣地亚哥分校的Joseph Witztum实验室和Salk Mass SpectrometryCore facility的Antonio Pinto合作，确定肿瘤中含有大量的几类脂质，以及在氧化低密度脂蛋白 (LDL) 中发现的氧化脂质，通常被称为“坏”脂肪。

研究人员观察了杀伤性 T 细胞如何对肿瘤中的氧化 LDL 作出反应，并发现杀伤性 T 细胞通过增加其表面的 CD36 和摄取大量氧化脂质来适应肿瘤微环境。

在采用不同方法检测CD36对杀伤性T细胞功能的影响后，研究人员建立了T细胞缺乏CD36的小鼠模型，并用抗体阻断CD36。他们发现，当T细胞受到氧化脂质的压力时，它们会关闭抗肿瘤功能。此外，研究人员还发现了降低脂质氧化和重新激活杀伤性 T 细胞功能的新的治疗机会。

“既然我们已经发现了 T 细胞对脂质氧化应激的这种脆弱性，我们可能需要找到更具选择性的方法来诱导肿瘤细胞而不是T细胞中的脂质氧化。”研究人员补充道，“否则，我们可能会在这个过程中破坏抗肿瘤T细胞，我们的工作展示了如何做到这一点的一些有趣的可能性。”