巴瑞替尼刷屏，JAK抑制剂要取代TNF-α？
专栏作者/多肉君
生物医药产业深度思考者。
3月3日，礼来和Incyte联合宣布JAK抑制剂——巴瑞替尼治疗成人重度斑秃（AA）的Ⅲ期研究（BRAVE-AA2）达到积极顶线结果。
两个剂量组（2mg和4mg，每日1次）在第36周时均达到主要疗效终点，与安慰剂相比，头皮毛发再生有统计学上的显著改善。
巴瑞替尼或成为首个治疗斑秃的JAK抑制剂。
JAK-STAT信号通路是一条由细胞因子刺激的信号转导通路，在细胞的增殖、分化、凋亡中扮演重要角色。该信号通路的传递包括三大部分，分别是酪氨酸激酶受体、酪氨酸激酶JAK和转录因子STAT。
其中酪氨酸激酶JAK共包括四个非受体酪氨酸激酶成员，即JAK1、JAK2、JAK3和TYK2。大多数激酶含有一个蛋白序列和结构高度保守的ATP结合结构域，可催化ATP中的磷酸基团转移至特定靶蛋白，使蛋白发生磷酸化并活化。
图：JAK-STAT信号通路示意图
JAK/STAT信号通路基础传递过程：细胞因子与其受体结合后形成受体分子的二聚体，使与受体偶联的JAKs相互接近并活化，活化的JAKs催化受体本身的酪氨酸磷酸化并形成相应的STATs停靠位点，使STATs与受体结合并在JAKs的作用下实现其磷酸化活化，然后STATs形成同/异二聚体并入核，与相应的靶基因启动子结合而激活相应的基因转录和表达。
JAK抑制剂与自身免疫病：自身免疫病的发生发展受到多种细胞因子的影响，IL（白介素）和IFN（干扰素）等细胞因子与细胞膜受体结合后通过JAK-STAT信号传递炎症信号，激活免疫细胞，进一步产生更多的炎症因子。
与作用于细胞外单个致炎因子的大分子生物制剂不同，JAK激酶抑制剂是一类小分子化合物，靶向抑制细胞内JAK激酶的活性，从而直接或间接阻断多个细胞因子的信号传递和产生，达到治疗自身免疫病的目的。
JAK抑制剂分为第一代JAK抑制剂和第二代JAK抑制剂，第二代JAK抑制剂可选择性抑制JAK家族成员，实现在抑制特定与疾病相关信号通路的同时，维持其它的细胞因子功能不受影响。
目前，全球共有8款JAK抑制剂获批上市，其中，托法替布、巴瑞替尼和鲁索替尼均在我国上市。
（1）托法替布——医保、集采双重洗礼
托法替布由辉瑞研发，商品名尚杰，2012年12月获FDA批准上市，目前在美国获批四项适应症，分别是类风湿性关节炎、银屑病、重度活动性溃疡性结肠炎（UC）和活动性多关节病少年特发性关节炎（pcJIA）。
自上市以来，托法替布全球销售额不断攀升，2020年销售额达24.37亿美元，同比增长9%。
图：托法替布全球销售额（亿美元）
2017年3月，托法替布在国内获批上市，商品名为尚杰，适应症为甲氨蝶呤疗效不足或对其无法耐受的中度至重度活动性类风湿性关节炎成人患者的治疗。
2019年，托法替布通过谈判进入国家医保乙类目录，尚杰价格由1990元/瓶（5mg*28片）下降至980元/瓶，降幅达50%。
2020年，托法替布纳入第三批带量采购，最终中标企业为正大天晴、科伦、齐鲁和先声药业四家，平均降幅达52%。
在医保和带量采购的双重洗礼下，托法替布价格出现大幅下滑，以科伦药业的科乐嘉为例，北京地区价格为198元28片/盒，医保报销后患者实际自付40元左右。
托法替布的命运令人唏嘘，经历了医保和带量采购的洗礼后，价格出现剧烈震荡。在政策面前，无药能置身事外。
（2）巴瑞替尼——获批新冠肺炎治疗的紧急授权
巴瑞替尼为一款JAK1/2酪氨酸激酶抑制剂，为礼来的原研药，商品名为艾乐明。2017年2月，巴瑞替尼率先获EMA批准上市，2018年获FDA批准上市，适应症为对一种或多种TNF抑制剂疗效不佳的类风湿关节炎。
由于上市时间较晚，巴瑞替尼在全球的销售额受到托法替布掣肘，2019年销售额为4.269亿美元。2020年，由于获批新冠肺炎（Covid-19）紧急使用授权，巴瑞替尼销售收入增长50%，达6.39亿美元。
目前，巴瑞替尼治疗斑秃的Ⅲ期临床进展顺利，若成功获批，将为礼来带来巨大的销售贡献。
2019年6月，巴瑞替尼获NMPA批准上市，适应症为类风湿性关节炎。2020年12月，巴瑞替尼纳入医保，纳入医保后，巴瑞替尼价格由3998元/28片下降至1064元/28片，降幅达73.38%。
（3）鲁索替尼——进国家医保
鲁索替尼（芦可替尼），由Incyte和诺华联合开发，是一款为JAK1/JAK2酪氨酸激酶抑制剂。
鲁索替尼于2011年在美国获批上市，相继获批骨髓纤维化、真性红细胞增多症、移植物抗宿主症等适应症。2020年，鲁索替尼全球销售额达32.76亿美元，同比增长17.04%。
2017年3月，鲁索替尼在国内获批上市。2019年11月，鲁索替尼纳入国家医保，中标价格为131.13元/5mg。
从TNF到IL，再到JAK，自免领域近年来竞争持续升级。以类风湿性关节炎为例，指南推荐采用药物和非药物治疗，其中常用的传统DMARDs药物包括甲氨蝶呤（MTX）、来氟米特等。
当传统药物治疗3-6个月疗效不佳，或存在关节破坏高危因素的患者，可采用靶向治疗，RA靶向治疗药物包括生物制剂和合成靶向药物，前者包括TNF-α、IL-6、IL-17等，后者主要指JAK抑制剂。
TNF抑制剂为初代免疫抑制剂，竞争一触即发。2019年，TNF抑制剂老大哥修美乐单抗与英夫利昔单抗携手步入医保，紧接着，在2020年，依那西普也入围医保，三巨头势在国内TNF-α抑制剂市场分羹。受此冲击，益赛普等国产注射用重组人Ⅱ型肿瘤坏死因子受体抗体融合蛋白相继降价，试图通过价格的优势巩固市场。
IL抑制剂为二代免疫抑制剂，对TNF-α耐受的患者疗效改善明显。相较于TNF-α抑制剂，IL抑制剂的劣势在于上市时间较晚，价格高昂。
但随着近年来医保谈判准入的提升，这一现象正在转变。托珠单抗（IL-6）2019年纳入医保，2020年样本医院销售额放量迅速；司库奇尤单抗（IL-17）2020年纳入医保，凭借亮眼的银屑病和AS数据，未来的市场不容小觑。
JAK抑制剂或成为免疫抑制剂的“终结者”，但肺血栓和肿瘤风险值得关注。无论TNF，抑或IL，均需要通过JAK-STAT通路进行信号传导，最终激活下游基因，表达蛋白。
除了IL和TNF，IFN和TGF通路也会JAK抑制剂抑制，进而调控由细胞因子诱发的免疫失衡。
随着托法替布进入带量采购，年治疗费用不足5000元，大幅的降价对TNF和IL造成了巨大的冲击。除了价格的优势，口服的优势也较注射能更好地提升患者依从性，关节炎作为一种特殊疾病，许多患者因为关节活动不便无法自我注射。
但断言托法替布能取代TNF尚为时过早，因为JAK抑制剂的安全性风险不容小觑。
2019年，FDA便发布了托法替布的黑框警告，表示使用时存在严重感染的风险。2021年1月，FDA发布安全声明，托法替布高剂量组或增加肺血栓和肿瘤风险。
这一安全声明基于在一项与TNF头对头的研究，研究结果显示，托法替布组MACE发生率达3.37%，TNF组为2.55%；JAK肿瘤发生率为4.19%，TNF组为2.89%，试验因未达到预先设定的非劣效性标准而失败。
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