【有机】Nat. Commun.：武汉大学沈晓教授课题组：烷氧自由基从1,5-HAT到1,2-SiT反应活性的调节

控制活性中间体的反应性是实现选择性转化的关键。由于1,5-氢原子转移（HAT)容易发生，烷氧自由基已被证明是醇的δ功能化的重要合成中间体。在此，作者报道了一种通过在烷氧基的α位引入硅基来抑制1,5-HAT的策略。高效的自由基1,2-硅转移（SiT）能够从醇类底物制备各种α官能化的产物。与醇的α-C-H键直接氧化生成α-C自由基相比，1,2-SiT策略的不同之处在于：生成了烷氧基自由基，对官能团的耐受性好，如分子内的羟基和C-H键以及使用α-硅醇作为限制试剂。相关成果发表在Nat. Commun.（DOI: 10.1038/s41467-021-22382-y）。

自由基、阴离子、阳离子、卡宾等是有机合成中关键的活性中间体，这些中间体通常表现出不同的反应性，为材料、生命科学等相关领域中重要分子的合成提供了各种可行的方法。在各种自由基中间体中，烷氧自由基受到越来越多的关注（Fig. 1a）。之前的研究通常需要预活化的醇或相应的前体来生成烷氧自由基，最近在光催化和过渡金属催化中直接活化醇被广泛的报道。当δ-C-H键存在时，分子内羟基δ位的氢原子通过低能垒的六元环过渡态从δ位转移（HAT）通常比其他位置的氢原子转移更容易，因此烷氧自由基介导的δ-C-H功能化被广泛研究（Fig. 1b）。众所周知，在氧化C-H官能化反应中通常需要过量的醇，当底物中存在多个可氧化的C-H键时，控制选择性是具有挑战性的。硅元素有d空轨道，C-Si键长于C-H键。通过三元环过渡态进的烷氧自由基的1,2-硅转移（SiT）可能比相应的1,2-HAT更容易，并且可能比1,5-HAT过程更有利（Fig. 1c）。自由基的1,2-硅转移最初是在1981年提出的，用来解释酰基硅烷和贫电子烯烃之间光反应的环丙烷化产物。然而，在接下来的几十年里，其应用被忽视了并未被广泛研究。2017年，Smith小组发现高价硅酸盐中间体可以被光激发的Ir络合物氧化生成苄基自由基，但是机理研究表明其反应不太可能经过烷氧自由基中间体。2020年，沈晓教授课题组报道了锰催化的烷氧自由基参与的1,2-硅转移反应，在合成含三氟乙醇化合物时优于阴离子类型的硅转移过程。最近，该课题组报道了在Ag催化的条件下，硅基醇类化合物1,2-SiT优于1,5-HAT实现了选择性的α-C-C键的生成并且没有任何δ位官能化的产物生成（Fig. 1c）。

Fig. 1 Tuning the reactivity of alkoxyl radicals from 1,5-HAT to 1,2-SiT by the incorporation of a silyl group.

（图片来源：Nat. Commun.）

首先，作者以α-硅基醇和磺酰基肟醚为原料对反应条件进行了优化，发现在最优条件下以69%的收率得到了α-羟肟醚的产物。接着，作者考察了一系列α-硅基醇的底物，该反应底物范围广，各种α-硅基醇均可参与反应，生成相应的α-烷氧基亚胺基醇，产率为48%-70%。该反应可以容忍许多官能团，如C(sp³)-Br、C(sp³)-N₃、C(sp²)-F、C(sp²)-Cl、C(sp²)-Br、C(sp²)-CN、C(Sp²)-OCF₃和酯基。叔醇类底物也适用于该反应。

Fig. 2 Scope for the synthesis of α-alkoxylimino alcohols. The yield in the parentheses refers to the isolated yield of the gram scale reaction. Acetone/H₂O (v/v = 2:1) was used as the solvent.

（图片来源：Nat. Commun.）

作者又继续考察了1,2-SiT在Minisci反应中的应用，用于将杂环引入小分子化合物中。在此之前，还未有烷氧自由基的1,2-HAT实现Minisci型的α-芳基化的反应。醇的α-芳基化是通过分子间攫氢实现的，但它们通常需要过量的醇作为溶剂，这限制了该类反应的发展。该课题组使用2当量的α-硅基醇实现了羟基α位的芳基化，对于该类复杂底物的合成有着重要意义。

Fig. 3 Scope of Minisci reaction for synthesis of α-heteroaryl alcohols. The reaction could tolerate various C-H bonds and benzyl alcohols which are reactive in oxidative C-H functionalization reactions. a DMSO/H₂O (v/v = 5:3) was used as the solvent.

（图片来源：Nat. Commun.）

为了验证反应机理，作者设计了一系列的机理实验：作者首先使用不含羟基的底物1a-1为起始原料，得到预期的产物3a-1（Fig. 4a）。保护的α-硅基醇1a-2为原料，仅以5%的产率得到化合物3a-2，而1a-2与1a氧化电势是一致的，这表明：在与1a的反应中，通过C-Si键的直接氧化裂解生成碳自由基的可能性较小（Fig. 4b）。当硅醚化合物1a-3与化合物2反应时，以44%的产率得到二元醇化合物3a-3（Fig. 4c），这表明硅醚可以在水相反应条件下可以水解。作者进一步研究了三苯基硅基取代醇1a-4与化合物2在无水条件下的反应，结果表明，化合物3a-4的产率为10%，脱硅化合物3a的收率为2%；3a-4和3a的产率较低可能是由于在非水条件下溶解度较低（Fig. 4d）。脂肪醇化合物1a-5为原料并以40%的产率得到了1,5-HAT产物3a-5，而没有形成ɑ官能化的产物3a（Fig. 4e）。当含有另一个C-OH键的硅醇1a-6与化合物2反应时，主要产物是C-Si键官能化的产物3a-3（Fig. 4f），进一步表明自由基1,2-SiT优于1,5-HAT。游离醇的耐受性也是该类底物的一个优点，因为二醇类底物是氧化C-H键官能化中有挑战性的一类底物。

Fig. 4 Mechanistic studies.

（图片来源：Nat. Commun.）

随后，作者和蓝宇教授课题组合作进行了DFT理论计算。1,2-SIT通过过渡态B-Ts生成自由基中间体D非常容易，能垒仅为1.3 kcal/mol，且该过程是放热的（26.6 kcal/mol）。1,5-HAT通过过渡态C-Ts生成自由基中间体E是吸热反应（4.9 kcal/mol），能垒为14.3 kcal/mol。计算结果表明，与相应的1,5-HAT相比，自由基A的1,2-SiT过程在动力学和热力学上都是有利的。

Fig. 5 Free-energy profile of the pathways for 1,2-SiT vs 1,5-HAT. The energies are in kcal/mol and represent the relative free energies calculated with the DFT/M06-2X method in MeCN. The bond distances are in angstroms.

（图片来源：Nat. Commun.）

基于以上研究，作者提出了可能的机理：Ag(I)在K₂S₂O₈的条件下被氧化为Ag(II)，Ag(II)中间体与醇发生配体交换生成中间体I；中间体I发生均裂，得到烷氧基自由基II和Ag(I)；自由基中间体II发生硅迁移得到烷基自由基中间体III；碳自由基III进行自由基加成反应得到中间体IV；IV氧化芳构化将得到化合物V；脱硅质子化并得到最终的目标产物。

Fig. 6 Proposed mechanism. The proposed mechanism involves a Ag(I)/Ag(II) catalytic cycle and 1,2-SiT.

（图片来源：Nat. Commun.）

这一成果近期发表在Nat. Commun.（DOI: 10.1038/s41467-021-22382-y）。该工作实验部分主要由博士生杨招凉和博士生牛云宏共同完成。理论计算部分由重庆大学博士生何晓倩完成。重庆大学蓝宇教授和武汉大学沈晓教授为共同通讯作者。

该研究工作得到国家自然科学基金委、生命有机国家重点实验室和武汉大学的资助。该课题组欢迎各位对有机化学充满热爱的年轻人来了解并加入进来，有意申请博士后位置的同学可以直接联系沈晓老师（Email：[e-mail]）。