一文看懂微环境如何影响肿瘤发展

免疫系统一旦识别到异常细胞如肿瘤细胞，就会开启一系列清除计划：

自然杀伤（NK）细胞、自然杀伤T（NKT）细胞和 γδ T 细胞发挥直接的细胞毒性作用，并分泌高水平的 IFN-γ 来破坏肿瘤细胞，是针对肿瘤细胞的第一道防线；

巨噬细胞偏向于活化为具有杀伤性的 M1 型，表现出高效的吞噬作用和分泌促炎细胞因子，有助于肿瘤细胞的清除；

通过激活适应性免疫应答进一步控制肿瘤细胞生长：树突状细胞能摄取肿瘤细胞抗原，并在共刺激信号分子协助下递呈抗原，还能分泌细胞因子以激活初始 CD8 和 CD4 T 细胞。与 NK 细胞一样，活化的 CD8 T 细胞对肿瘤细胞具有直接的细胞毒性，这些细胞和 Th1 细胞都可以分泌高水平的 IFN-γ 来消灭肿瘤细胞。

面对免疫系统的狂轰乱炸，肿瘤细胞也不甘示弱，开启「逃跑计划」，从而导致肿瘤发生发展。肿瘤微环境（TME）在此过程中发挥着核心作用。TME 由多种不同的细胞类型组成，包括成纤维细胞、内皮细胞和浸润性免疫细胞，其功能可以被利用或「改造」，从而促成肿瘤发展的有利条件。

本文将从 TME 中各类细胞出发，解析免疫逃逸或免疫抑制相关的分子，从而为肿瘤免疫治疗提供思路。文末更有工具书《抗体汇编》免费申领，涵盖标志物查询工具，干细胞分化通路，NK 细胞受体及配体一览表等大量干货，不可错过哦！

杀伤性武器的「油尽灯枯」：细胞耗竭

1、CD8 T 细胞

由于持续的抗原暴露和长期 T 细胞受体（TCR）信号传递，CD8 T 细胞变得精疲力竭或功能异常。耗竭的 T 细胞包括如下特征：多种抑制性免疫检查点受体的升高和持续表达，细胞增殖减少，效应细胞因子分泌减少以及细胞毒性降低，限制了抗肿瘤免疫反应。在耗竭的 CD8 T 细胞上调的抑制性受体包括 PD-1、CTLA-4、TIM-3、LAG-3、2B4、BTLA、CD160 和 TIGIT ，研究人员试图单独或联合靶向抑制性受体，以逆转耗竭的 T 细胞并恢复其功能。

虽然针对 CTLA-4 或 PD-1 的单克隆抗体具有强大的抗肿瘤作用，然其仅对少数或最初有反应的患者有效，寻找其他治疗靶标迫在眉睫。因此，研究人员正在寻觅影响 T 细胞耗竭的其它因素，以期确定肿瘤免疫疗法的其他潜在靶标。

2、NK 细胞

NK 细胞是抵御肿瘤细胞的第一道防线的重要一环，其激活取决于细胞表面受体接收到的激活和抑制信号的整合。在正常的生理条件下，健康细胞表面的配体与 NK 细胞上的抑制性受体结合，抑制 NK 细胞活化；而在肿瘤细胞上，抑制性配体的表达减少或应激诱导的配体表达上调，从而引起 NK 细胞激活，产生 IFN-γ 及直接的细胞毒性。

遗憾的是，与 CD8 T 细胞相似，肿瘤中的 NK 细胞也会表现出衰竭的表型：

• 特定的激活性受体的表达减少，如 NKG2D、CD16/FcγRⅢ、DNAM-1/CD226、CD94-NKG2C、NKp30、NKp44、NKp46 和 NKp80；
• 抑制性受体的表达增加，如 PD-1、CD94-NKG2A、TIM-3 和 TIGIT；
• 效应细胞因子如 IFN-γ 的产生减少，以及因穿孔素和颗粒酶表达减少引起的细胞裂解活性下降。

各类细胞的「助纣为虐」：免疫抑制

1、调节性 T 细胞（Treg）

调节性 T 细胞（Treg）是具有免疫抑制特性的 CD4 T 细胞的独特亚型，对于维持免疫稳态和自我耐受、限制过度炎症和预防自身免疫至关重要。Treg 通过抑制多种免疫细胞类型（包括 CD8 和 CD4 效应 T 细胞、NK 细胞和树突状细胞）的活性来恢复炎症后的免疫稳态。

在肿瘤中，Treg 通过肿瘤细胞或肿瘤相关巨噬细胞（TAM）表达的趋化因子被募集到肿瘤微环境（TME）中，且这些细胞和其他免疫抑制细胞可促进 Treg 的扩增。Treg 通过多种机制抑制抗肿瘤免疫反应，被认为是肿瘤免疫疗法的主要障碍。

2、骨髓源性抑制细胞（MDSC）

骨髓源性抑制细胞（MDSC）是具有免疫抑制特性的未成熟髓源细胞异质群体，在包括肿瘤在内的不同疾病状态下积累。MDSC 产生高水平的 IL-10、TGF-β、IDO、PGE2、精氨酸酶1、腺苷以及活性氧和活性氮物质（ROS 和 RNS），共同抑制 NK 细胞、CD8 和 CD4 T 细胞的活性，并促进 Treg 的扩增。

研究人员进一步观察到，肿瘤患者的骨髓、血液和继发性淋巴器官中 MDSC 含量丰富，并且它们的积累与临床阶段、转移负荷和化学耐药性相关。因而，MDSC 被认为在抑制肿瘤患者的抗肿瘤免疫应答中起关键作用。

3、肿瘤来源的外泌体（TEX）

TEX 是由肿瘤细胞释放的膜性小囊泡，包含与肿瘤细胞相关的脂质、蛋白质和核酸（双链 DNA、mRNA 和 microRNA）。此外，它们还表达免疫抑制分子，例如 PD-L1、Fas L、TRAIL、TNF-alpha、IL-10、TGF-beta 和 PGE2，以及参与 NK 细胞和 CD8 T 细胞活化的诱饵配体，从而减少这些杀伤力巨大的细胞对肿瘤细胞的识别。

TEX 通过受体-配体相互作用、膜融合释放外泌体内容物或受体细胞的内吞作用等过程向受体细胞传递信号并影响其功能。已有研究表明 TEX 可通过传递抑制性或凋亡诱导信号直接抑制免疫细胞功能，或通过促进 Treg 和 MDSC 的发展和积累而间接抑制免疫细胞功能。

4、肿瘤相关巨噬细胞（TAM）

TAM 是具有免疫抑制特性的 M2 型巨噬细胞，在肿瘤微环境中含量丰富。TAM 通过多种机制抑制抗肿瘤免疫，包括表达非经典 MHC Ⅰ类分子（HLA-E 和 HLA-G）、T 细胞抑制性配体、凋亡受体（如 PD-L1、TRAIL、Fas L 和 B7-H4 ）以及 SIRP-alpha 。SIRP-alpha 与肿瘤细胞上的 CD47 结合并抑制巨噬细胞介导的肿瘤细胞的识别和吞噬作用。另外，TAM 产生免疫抑制因子，包括 IL-10、TGF-β、IDO 和 PGE2，并分泌促进 Treg 募集到 TME 的趋化因子。

TAM 除了具有抑制抗肿瘤免疫反应的能力外，还可以通过促进血管生成以及肿瘤细胞的迁移和侵袭来进一步推动肿瘤的发展。

肿瘤细胞的「诡计多端」

1、逃避识别

最常见的肿瘤逃逸机制之一是肿瘤细胞上Ⅰ类 MHC 分子表达下调或完全缺失，阻碍活化 T 细胞的识别。同时，肿瘤细胞通过释放 NKG2D 和 NKp30 的可溶性配体来逃避免疫监测，NKG2D 和 NKp30 是介导 NK 细胞和 CD8 T 细胞活化的两个受体。

2、抑制抗肿瘤免疫

第一，与 TME 中的其他细胞一样，肿瘤细胞可以通过上调 T 细胞抑制受体和凋亡受体（例如 PD-L1、TRAIL、Fas L、Galectin-9、CD112、CD155、B7-H4 和 RCAS1）来直接抑制 T 细胞和 NK 细胞功能。

其二，肿瘤细胞通过本身的代谢来抑制免疫细胞功能：肿瘤细胞经有氧糖酵解和谷氨酰胺分解从葡萄糖中获取能量，从而耗尽肿瘤微环境中的葡萄糖和 L-谷氨酰胺，并产生乳酸。这导致肿瘤微环境中的 pH 值较低，从而抑制 T 细胞和 NK 细胞的活性，促进 Treg 的分化、MDSC 的扩增和 M2 型巨噬细胞的极化。

其三，肿瘤细胞还可以产生高水平的精氨酸酶 1、iNOS 和 IDO，导致 TME 中的 L-精氨酸和 L-色氨酸水平较低，其对于 T 细胞的增殖和活性至关重要。TME 中色氨酸分解代谢物、犬尿氨酸及其衍生物也抑制 NK 细胞的增殖和活性。

其四，与 TAM 一样，一些肿瘤细胞也通过非经典 MHC Ⅰ类分子（HLA-E 和 HLA-G）或 CD47 的表达抑制免疫细胞功能，该分子与巨噬细胞上的 SIRP-α 结合，抑制其识别和吞噬肿瘤细胞的能力。

此外，肿瘤细胞分泌的趋化因子直接将 Treg 募集到 TME，并产生多种免疫抑制因子抑制免疫细胞功能，包括活性氧和活性氮（ROS 和 RNS）、PGE2、腺苷、IL-10 和 TGF-β。