一个突变，错配的人生......
山姆·伯恩斯的同学为其设计的纪念铭文。图片来源：PROGERIA RESEARCH FOUNDATION
你所浪费的今天，正是昨日逝去之人所希冀的明天。这句话对 早衰症 儿童来说会非常现实，他们的平均寿命只有14岁，会在其他人最美好的年华迅速衰老死去。在过去，他们只能祈求能平安度过下一天，而现在，FDA已经批准了全球第一款治疗早衰症的药物。这款药因一名早衰症儿童而出现，尽管他已经不在人世，他和家人留下的研究基础将成为许多患儿生命延续的开始。
文丨杨心舟
本文转载自微信公众号“环球科学”（ID：huanqiukexue），原文首发于2020年12月7日，原标题为《他在17岁时因衰老而死，遗产却可能造福全人类》，不代表瞭望智库观点。
2014年1月的一个夜晚，新英格兰爱国者橄榄球队的队员在美国吉列体育场中央站成一圈，周围观众席坐着7万多名球队的忠实粉丝。投光灯照得通透的场地一片寂籁，在仿佛凝固的空气中一声吼叫划过了长空：“为了山姆而战！”就在此前一天，爱国者队与印第安纳波利斯小马队比赛的名誉队长山姆·伯恩斯（Sam Berns）去世了。
山姆的生命定格在了17岁，他没来得及观看他最爱的爱国者队与小马队的比赛就走完了他的一生。他的预期寿命只有正常人平均寿命的1/5，却仿佛经历了别人的完整岁月。17岁的山姆外表看上去并不像普通的少年，患有早衰症的他已经被困在一副衰老的躯体中：体型娇小但外观苍老，并带有病症的常见特征，头部异常巨大，没有头发，皮肤有很多褶皱，看着像迟暮的老人。
即使生命短暂，我也知道我99.9%的时间应该做些什么。——山姆·伯恩斯
1 拯救山姆
1997年，山姆出生在爱国者队所在的福克斯堡（Foxborough），出生的时候山姆看起来非常健康，但不到2岁时，山姆开始出现一些异于普通小孩的特征，到医院就诊后，医生诊断他患上了哈金森-吉尔福德早衰综合征（Hutchinson-Gilford Progeria Syndrome，HGPS），又称早衰症（Progeria）。
幼年时期的山姆。图片来源：PROGERIA RESEARCH FOUNDATION
那个时候几乎没有太多人知道这种病是怎么回事，毕竟早衰症的发病率只有1/400万~1/800万，而缺乏既往医疗信息的医院也给不出治疗方法，山姆只好回到家中进行一些保守治疗。为了拯救自己的孩子，他的母亲莱斯莉·戈登（Leslie Gordon）和父亲斯科特·伯恩斯（Scott Berns）决定自己寻找可能拯救山姆的办法，但遗憾的是，除了医学研究信息一片空白，也没有像样的资金项目能支持想攻克早衰症的科学家们。像山姆这样的孩子，只能够在最年轻的时候迎接衰老和死亡。
山姆和自己的父母。图片来源：PROGERIA RESEARCH FOUNDATION
莱斯莉和斯科特无法眼睁睁看着山姆在几岁时就开始一天天“老去”，于是他们做了一个大胆的决定，他们要与死神争夺山姆的生命。一个名为“早衰症研究基金会”（PRF）的组织在夫妻二人的努力下成立了，这也成了世界上唯一一个致力于攻克早衰症的非营利性组织。基金会成立后，山姆家族的许多成员都投身到了这个组织中。母亲莱斯莉是波士顿儿童医院的研究人员，于是她担当起了科研负责人，而父亲斯科特是组织的管理者，负责联系各地需要救治的早衰患儿以及科研机构支持，山姆的婶婶则专门负责筹款部门，寻求来自各方的资金支持。整个组织就像山姆最喜爱的球队一样协作，每个人都在其中发挥着不可取代的作用。
2 幸运降临
山姆和家人是幸运的，2001年，成立不到2年的PRF迎来了最关键的转折点——人类基因组计划宣告完成。在这之后，他们在美国国立卫生研究院（NIH）遇到了人类基因组计划的领导人弗朗西斯·柯林斯（Francis Collins），柯林斯曾接触过一名患有早衰症的年轻女子，他后来回忆道：“我们的相遇场景很特别，但也让我沮丧，我帮助不了这位年轻的女性。”这名早衰症女孩20岁去世后，柯林斯一直对没办法挽救她的生命耿耿于怀。而这一次与山姆的父母会面后，他知道自己有机会拯救山姆了，因为他们拿到了之前医学界从未有过的武器——人类基因图谱。
患有早衰症的儿童。图片来源：PROGERIA RESEARCH FOUNDATION
随着PRF和NIH开始合作，大量遗传学家和资金涌入了早衰症研究项目，整个团队大概花了不到一年的时间就找到了早衰症儿童的基因哪里出了问题：只是一个基因突变的错误让山姆经历了这错配的人生。位于LMNA基因上的一个突变让早衰症儿童的身体产生了错误的Lamin A蛋白，Lamin A通常会作为一种结构支撑蛋白来保持细胞核凝聚在一起，而像山姆一样的患儿，他们的Lamin A却不能发挥正常作用，由于氨基酸错误组装反而成了一种早衰蛋白progerin。这种蛋白会卡在细胞膜上，也无法被细胞回收重新利用，最终会加速细胞的过早成熟和衰老，并使得组织间变得僵硬。
即使莱斯莉和柯林斯知道可以针对Lamin A来延缓山姆的死亡，但要研发一款阻止错误组装蛋白的药物可能要很多年，山姆也许没有时间等这么久。这一次，山姆再次得到了幸运之神的眷顾，此前有一些制药企业进行了长达10年的抗癌药物研发，这些药物已经经过了临床试验审核能快速使用，有一些药物在分子上的作用机制可能涉及了LMNA基因，也说不定也能解决早衰发生。2006年，莱斯莉找到了同在波士顿儿童医院工作的马克·基兰（Mark Kieran），他是为数不多测试过这些抗癌药物作用机制的人。
基兰的加入，接下了柯林斯等遗传学家的接力棒，极大地将他们之前几年的基础研究推向了临床治疗。在各种药物测试中，一种名为lonafarnib的药物显示其能明显延长早衰症模型小鼠的寿命，一年后，他们迅速推动这种药物的首次早衰症儿童临床试验，包括山姆在内的25名早衰症患者参与其中。在5年的治疗随访实验后，2012年的《 美国科学院院刊 》给出了积极的结果，lonafarnib能改善患儿的血管僵硬度，并增加患儿的体重，这两点对于提升他们的存活率非常关键，许多患儿都会死于血管功能退化引起的中风和心脏病。
“看着这些数据，我能感觉到这个药延长了我儿子的生命，”莱斯莉表示，“我认为山姆也感觉到了。”在这次试验结束后两年，山姆去世了，但早衰症研究计划却没有终结，拯救所有和山姆一样的早衰症儿童早已成了莱斯莉夫妇无法放弃的目标。
3 拯救更多的“山姆”
要获得FDA批准将lonafarnib列为正式的早衰症的治疗药物，他们还有最后一步——证明这种药确实能延长早衰症儿童的寿命。2012年的那场试验没有对照组，并且已经将全美国已知的20名早衰症儿童纳入了临床试验中，为了达到FDA的标准他们需要招募全世界的早衰儿童，设立一个对照组。
全世界已知的早衰症儿童。图片来源：PROGERIA RESEARCH FOUNDATION
据PRF的搜寻和调查，全世界只有不到400名早衰症儿童，他们在两项独立研究中设法找到了其中的62名接受了药物治疗，另外世界各地的82名未获得治疗的患儿作为对照。根据这批临床数据，62名获得了药物的儿童，在首个3年治疗期中，能平均延长3个月的寿命。而在试验组中有一些患儿已经参加过第一次试验，服药的日子最多达到11年，而综合来看，长期服药，可以将早衰症儿童的平均寿命延长2.5年。虽然不多，但对于预期寿命只有14年的早衰儿童来说，已经延长了近1/5。
就在今年11月末，FDA已经批准Zokinvy（lonafarnib）上市，成为全球第一种用于治疗早衰症的药物。Zokinvy的本质是一种法尼基转移酶抑制剂，也是之前研发的一类分子靶向的抗肿瘤药物，如今的研究显示它还能阻止细胞产生过多的早衰蛋白。“但这还称不上是一种治愈方法，”莱斯莉解释道，“这只是第一步。”PRF还在努力推动其他研究计划，来获得拯救这些患儿而不只是短暂延长寿命的方法。
山姆去世已经快7年，但他留给人类的遗产不仅仅只是Zokinvy，更重要的是在其父母建立的PRF推动下，人们认识到了早衰蛋白的存在。现在，科学家已经知道每个人的身体都会制造一些早衰蛋白，并且这种蛋白会随着年龄增长而增多，这些不幸的儿童就是因为早衰蛋白过量而提前衰老和死亡的。而所有和衰老相关的疾病，都可能和早衰蛋白具有潜在的联系，找到这些联系，也可能拯救无数患上其他衰老相关疾病的人的生命。
图片来源：PROGERIA RESEARCH FOUNDATION
莱斯莉还记得山姆作为一名特殊的儿童，他很多地方都与其他人都不一样，但山姆从来没有放弃过他的生活。当时他加入了学校的乐团，于是他们给山姆专门定制了一个特殊的小鼓，也是在给爱国者队比赛前奏乐时，他爱上了这只橄榄球队。他在治疗过程中也很高兴自己的家人和橄榄球队一样团结。“山姆从不言放弃，”莱斯莉回忆道，因此他们现在也不会放弃因自己儿子而开始的研究，治愈早衰症的旅途才刚刚开始。
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