【全合成】Kendomycin 关键 !分子内Dötz反应 2024-06-16 01:36:40 引言该全合成,以分子内Dötz反应为关键,实现了Kedomycin的全合成: 1简介与逆合成分析天然的安莎霉素抗生素,因其迷人的结构和令人惊奇的药理学特性,有机化学家和生物学家都对其深感兴趣。kendomycin(1)是复杂的安莎霉素抗生素,具有独特的醌甲基结构,与高度取代的四氢吡喃连接,具有强大的抗菌和细胞毒性,以及内皮素受体拮抗剂和抗骨质疏松剂的活性自从kendomycin(1)在streptomyces中分离获得,就被很多有机合成化学家作为目标分子进行全合成研究。迄今为止,文献报道了四条全合成和一个形式全合成路线。kendomycin和其他安莎霉素抗生素的全合成,最常见的策略通常包括从芳香族核心的一侧或两侧引入脂肪链,然后进行大环化相反,作者构思了一种独特的策略来:以分子内Dötz苯环化为特色的构建苯环和分子大环骨架2逆合成分析逆合成分析如下图所示: 碘代烯烃4和碘代烷烃5经过偶联实现分子碳链的组建随后,烯烃形成Cr化合物,经过一个分子内Dötz反应,构建对苯二酚结构,同时形成了目标化合物所需的大环骨架最后,再经过一些官能团转化,实现目标分子的全合成3合成过程首先,进行片段4化合物的制备:目标化合物起始片段4和5,都是从已知高烯丙基醇6进行合成,分别有相应的(+)-6和(-)-6为原料(+)-6在二氯甲烷中,DIPEA为缚酸剂,经TESOTf处理,生成TES保护羟基化合物;随后,经过臭氧氧化,端烯断键生成醛;接着经过丁基锂活化的端缺7,与醛发生亲核加成,转化得到炔丙醇8,三步总收率达到85.5%,dr = 3.5:1接下来,CSA处理脱去TES、TBS,同时两个羟基与丙酮发生缩酮化,形成五元杂环;水合肼作用下,发生双亚胺还原,将炔键还原为C-C单键;伯醇在Dess-Martin试剂作用下,被氧化为醛,三步总收率达到79.5%接着,四溴化碳与三苯基膦形成Wittig试剂后,与醛发生Wittig加成,得到二溴代烯烃;经过丁基锂活化后,与碘甲烷加成,引入甲基;随后,Cp2ZrHCl和碘进行处理,生成碘代烯烃;最后,通过TBAF处理,脱去TBDPS保护基;得到醇10通过Dess-Martin过氧化试剂将伯醇氧化为醛,在与炔基锂进行加成,即可制备得到所需的稀炔4顺利完成片段4的制备后,接下来进行片段5的合成: 以(-)-6出发,采用文献报道的方法,将其转化为端烯11端烯11经过四氧化锇进行氧化双羟化后,使用PivCl选择性保护伯醇,再通过PCC将仲醇进行氧化,得到酮12接着,与甲基Wittig试剂反应,生成端烯;再通过TBAF脱去硅基保护基随后,通过类似Appel反应将羟基转化为碘,脱去硅基保护基,再更换TBS将伯醇进行保护,得到碘代化合物5获得关键化合物4和5后,开始进行骨架合成与分子内反应: 通过Suzuki-Miyaura偶联反应,将化合物4和5衍生的硼酸酯进行Pd催化交叉偶联,收率达到98%;接着仍然通过Dess-Martin将仲醇氧化为酮CSA处理下,将缩酮水解同时,也脱去了TBS保护基;接着,在三乙基硅烷和三氟化硼乙醚处理下,发生缩酮交换,形成环醚15接下来,使用TES保护15上的仲醇和伯醇,再选择性脱去伯醇的硅基保护;随后,引入Cr卡宾;接下来,在甲苯中,加热条件下,发生分子内Dötz反应,以58%收率、单一的构型获得酚2TBS保护酚基团后,使用Ac2O和DMAP体系处理,发生Claisen重排,生成醋酸酯18,收率85%。该反应过程中,化合物19为主要的副产物。接着,使用Dibal-H水解,更换MOM将酚羟基进行保护,得到化合物20Kendomycin1的全合成: 醚20通过四氧化锇进行双羟化,再使用臭氧将端烯进行氧化成酮;随后,重新生成原来的双键接着,TBAF处理脱去TBS保护基,经IBX处理,转化为醌24再二氧化硅作用下,发生分子内缩酮化,转化为化合物25最后,再通过HF水溶液处理,脱去TES,即可完成最终目标分子1的全合成结论综上所述,作者完成了kendomycin(1)的全合成,该策略主要特点有:一个前所未有的铬碳化合物与一个高度取代的长ω-炔氧基链相连接,分子内Dötz苯环化,大环Claisen重排,苯酚邻位氧化,以及对醌在硅胶上向甲基对醌的温和转化。这种高度功能化的碳烯配合物的大环化反应的成功表明,这种方法将适用于ansa型化合物的分散合成。 赞 (0) 相关推荐 【有机】JACS:Rhamnofolane, Tigliane, Daphnane三种二萜类天然产物的统一式全合成 背景介绍和逆合成分析(Scheme 1): Rhamnofolane, tigliane, daphnane是三种结构类似的多环二萜类天然产物.其中,crotophorbolone(1)和langdu ... 【有机】JACS副主编Erick M. Carreira课题组首次报道了(+)-Euphorikanin A 的对映选择性全合成 大戟科植物(大戟科)是生物活性天然产物的丰富来源.其中,(+)-Euphorikanin A(1)在2016年从甘遂(Euphorbia kansui)中分离出来(Scheme 1),这是一种新型二萜 ... 【有机】Angew:利用仿生策略实现Enterocin首次化学全合成 Enterocin(1)是一个高氧化态聚酮类细菌代谢物,由Miyairi课题组和Seto课题组在1976年首次分离并独立报道其结构式.该抗生素对革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌都具有抑制活性.2000年,M ... 【有机】瑞士洛桑联邦理工学院祝介平课题组Nat. Commun.:莲花烷类生物碱的发散性全合成 导读: 在过去几十年中,已实现莲花烷类生物碱(Hasubanan)的不对称合成.然而,对于此类天然产物家族中其它成员的发散性合成仍然未知.近日,瑞士洛桑联邦理工学院祝介平教授课题组报道了四个代表性成员 ... 岩沙海葵毒素的全合成 下面我们来看看岩沙海葵毒素的二维核磁共振氢谱(COSY),其中偏离对角线的点标示出H-H耦合,在化学位移δ=6.1-6.3出现了较弱的共振峰,这是由于C74和C76的E-E构象产生的,下图虚线框中标出 ... 《自然》:糖尿病研究获重大突破!德国科学家发现调控胰岛β细胞“自嗨”的关键分子,或能从源头缓解疾病丨... 如果以第一次治疗糖尿病患者作为时间点,那么2021年就是胰岛素诞生的第99年,百年前的天才灵感.恩恩怨怨,都已经是人类医学史上的传奇故事. 不过凭借发现胰岛素的功绩获得诺贝尔奖的弗雷德里克·班廷,在接 ... 太极拳的内功很关键,“内旋外扩” 天高听卑,道不远人.山上有鹰,林中有虎.因人事成,因势利导.龙头向东,龙尾朝西.积雨沉舟,汇溪成河.轻霜冻死草,暴雪不毁林.眼前不见路,身后不见手.练拳如遇瓶颈,要学会体察身心,静待时机突破.越难的时 ... 太极拳的内功很关键,“内旋外扩”,看懂之后你会更加全面 天高听卑,道不远人.山上有鹰,林中有虎.因人事成,因势利导.龙头向东,龙尾朝西.积雨沉舟,汇溪成河.轻霜冻死草,暴雪不毁林.眼前不见路,身后不见手.练拳如遇瓶颈,要学会体察身心,静待时机突破.越难的时 ... 肺结节如何预防和治疗?中医:做好这6点很关键(内附两个案例) 最近这几年,我国患肺癌的人越来越多,对于患有肺结节的患者,要注意是否是良性. 因为良性的肺结节就要好好调理和预防,患肺结节之前一般会出现什么症状呢? 出现肺部结节后,一般没有什么明显的症状,可能会经常 ... 浏览器市场再掀波澜 新三板关键行业内卧虎藏龙 相关新闻: 美国时间7月27日,Opera(OPRA)在纳斯达克挂牌上市,开盘价报14.34美元,较发行价大涨19.5%,最终收盘涨9.25%,报13.11美元. 据Opera招股书显示,此次IPO每 ... Cell:人类大脑为什么比猩猩脑大?科学家找到了一个调控脑子大小的关键分子开关 昨日,一项发表在Cell 杂志上的新研究首次发现了人类大脑发育得比黑猩猩和大猩猩大脑更大的可能机制(人类大脑中的神经元是黑猩猩和大猩猩的三倍).这项由英国剑桥医学研究委员会(MRC)分子生物学实验室的 ... 风衣穿得美不美,关键看内搭,早春选择这几款就对了 风衣算是比较流行的百搭单品了,在早春季节里,当然离不开一件风衣了,穿上一件风衣优雅又时尚,不过想要把风衣穿得更加好看,关键在于风衣的内搭,可以通过搭配不同的内搭单品来展示出不一样的感觉. 风衣的款式和 ... 关键分子:为何有人会有心碎综合征 majer @ 2021.07.02 , 12:22 科学家们已经确定了两个关键分子,它们对塔克苏波综合征(著名的心碎综合征)负有责任. 来自伦敦帝国学院的研究人员发现,提高两种小分子(称为micro ... 科学家发现调控胰岛β细胞分泌胰岛素的关键分子 来源:科技部 2021-02-19 17:25 虽然现在新的降糖药物层出不穷,但都只是通过加速身体器官组织对葡萄糖的摄取和利用来达到降糖目的,治标不治本.造成糖尿病最核心的胰岛β细胞功能缺陷问题,仍是 ...