【全合成】Kendomycin 关键 !分子内Dötz反应

引言

该全合成,以分子内Dötz反应为关键,实现了Kedomycin的全合成:
1
简介与逆合成分析
天然的安莎霉素抗生素,因其迷人的结构和令人惊奇的药理学特性,有机化学家和生物学家都对其深感兴趣。
kendomycin(1)是复杂的安莎霉素抗生素,具有独特的醌甲基结构,与高度取代的四氢吡喃连接,具有强大的抗菌和细胞毒性,以及内皮素受体拮抗剂和抗骨质疏松剂的活性
自从kendomycin(1)在streptomyces中分离获得,就被很多有机合成化学家作为目标分子进行全合成研究。迄今为止,文献报道了四条全合成和一个形式全合成路线。
kendomycin和其他安莎霉素抗生素的全合成,最常见的策略通常包括从芳香族核心的一侧或两侧引入脂肪链,然后进行大环化
相反,作者构思了一种独特的策略来:以分子内Dötz苯环化为特色的构建苯环和分子大环骨架
2
逆合成分析
逆合成分析如下图所示:
碘代烯烃4和碘代烷烃5经过偶联实现分子碳链的组建
随后,烯烃形成Cr化合物,经过一个分子内Dötz反应,构建对苯二酚结构,同时形成了目标化合物所需的大环骨架
最后,再经过一些官能团转化,实现目标分子的全合成
3
合成过程
首先,进行片段4化合物的制备:
目标化合物起始片段45,都是从已知高烯丙基醇6进行合成,分别有相应的(+)-6和(-)-6为原料
(+)-6在二氯甲烷中,DIPEA为缚酸剂,经TESOTf处理,生成TES保护羟基化合物;随后,经过臭氧氧化,端烯断键生成醛;接着经过丁基锂活化的端缺7,与醛发生亲核加成,转化得到炔丙醇8,三步总收率达到85.5%,dr = 3.5:1
接下来,CSA处理脱去TES、TBS,同时两个羟基与丙酮发生缩酮化,形成五元杂环;水合肼作用下,发生双亚胺还原,将炔键还原为C-C单键;伯醇在Dess-Martin试剂作用下,被氧化为醛,三步总收率达到79.5%
接着,四溴化碳与三苯基膦形成Wittig试剂后,与醛发生Wittig加成,得到二溴代烯烃;经过丁基锂活化后,与碘甲烷加成,引入甲基;随后,Cp2ZrHCl和碘进行处理,生成碘代烯烃;最后,通过TBAF处理,脱去TBDPS保护基;得到醇10
通过Dess-Martin过氧化试剂将伯醇氧化为醛,在与炔基锂进行加成,即可制备得到所需的稀炔4
顺利完成片段4的制备后,接下来进行片段5的合成:
以(-)-6出发,采用文献报道的方法,将其转化为端烯11
端烯11经过四氧化锇进行氧化双羟化后,使用PivCl选择性保护伯醇,再通过PCC将仲醇进行氧化,得到酮12
接着,与甲基Wittig试剂反应,生成端烯;再通过TBAF脱去硅基保护基
随后,通过类似Appel反应将羟基转化为碘,脱去硅基保护基,再更换TBS将伯醇进行保护,得到碘代化合物5
获得关键化合物45后,开始进行骨架合成与分子内反应:
通过Suzuki-Miyaura偶联反应,将化合物45衍生的硼酸酯进行Pd催化交叉偶联,收率达到98%;接着仍然通过Dess-Martin将仲醇氧化为酮
CSA处理下,将缩酮水解同时,也脱去了TBS保护基;接着,在三乙基硅烷和三氟化硼乙醚处理下,发生缩酮交换,形成环醚15
接下来,使用TES保护15上的仲醇和伯醇,再选择性脱去伯醇的硅基保护;随后,引入Cr卡宾;接下来,在甲苯中,加热条件下,发生分子内Dötz反应,以58%收率、单一的构型获得酚2
TBS保护酚基团后,使用Ac2O和DMAP体系处理,发生Claisen重排,生成醋酸酯18,收率85%。该反应过程中,化合物19为主要的副产物。
接着,使用Dibal-H水解,更换MOM将酚羟基进行保护,得到化合物20
Kendomycin1的全合成:
20通过四氧化锇进行双羟化,再使用臭氧将端烯进行氧化成酮;随后,重新生成原来的双键
接着,TBAF处理脱去TBS保护基,经IBX处理,转化为醌24
再二氧化硅作用下,发生分子内缩酮化,转化为化合物25
最后,再通过HF水溶液处理,脱去TES,即可完成最终目标分子1的全合成

结论

综上所述,作者完成了kendomycin(1)的全合成,该策略主要特点有:一个前所未有的铬碳化合物与一个高度取代的长ω-炔氧基链相连接,分子内Dötz苯环化,大环Claisen重排,苯酚邻位氧化,以及对醌在硅胶上向甲基对醌的温和转化。
这种高度功能化的碳烯配合物的大环化反应的成功表明,这种方法将适用于ansa型化合物的分散合成。
(0)

相关推荐