说疾解病：眩与风眩（下）
1628年，英国解剖学家哈维注意到动脉被割破时血液因巨大的压力而喷射出来，通过触摸脉搏跳动可以感觉到这种压力，血压概念由此萌发。1727年，英国牧师、生理学海尔斯（Hales）首次将一段细小的铜管插入马的大动脉内，另一端与充满血液的玻璃管连接后首次测量出马的动脉血压。1823年，法国医生普赛利（Poiseuille）把玻璃管内的水柱换成水银，极大地减少了玻璃管的长度。1847年，德国生理学家路德维希（Ludwig）用U形的玻璃管代替直管，在U形管水银柱上端设置一浮标并与描记笔尖连接，笔尖将血压的变化实时记录到转动的记纹鼓上。
1835年，埃里松（Herisson）发明了人类历史上第一台血压计，他将脉搏的搏动传递给一个狭窄的水银柱，当脉搏搏动时，水银会相应地上下跳动。人类首次在不需要切开动脉的情况下对血压进行测量，但埃里松的血压计因制作粗陋，读数不准等原因未能得到推广。1860年，法国发明家朱尔·马雷对血压计进行改进，将脉搏搏动信号放大后记录在卷筒纸上。1876年，奥地利医生巴斯克在上述基础上研制出第一台小型血压测量装置。1880年，捷克医生巴奇用充满水的橡皮球压迫手臂血管，通过手指触摸被检者的桡动脉搏动来确定血压值，开创了无创测量血压的新方法。1896年，意大利儿科医生里瓦·罗基（Riva-Rocci）发明了由橡皮球、橡皮囊袖带，装有水银的玻璃管组成的血压计，用充气的袖带阻断血液流动后，医生触摸桡动脉搏动来确定血压。1905年，俄国军医科洛特柯夫（Kortkoff）发现用臂带绑扎上臂加压再减压后，听诊器可听到血流冲击血管的振动声（医学界称之为柯氏音），第一个声音出现时水银柱显示的压力就是收缩压，声音完全消失时水银柱显示的压力为舒张压。
1904年，美国生理学家厄兰格（Erlanger）发明了一种经手臂来测量血压的厄兰格血压计，第一次世界大战期间，他通过测量血压总结出给流血过多伤员输入葡萄糖和阿拉伯胶溶液以维持血压的外伤性休克的治疗方法。1916年，厄兰格研究柯氏音的发生机理，他发现柯氏音变弱时恰好是血液流动从湍流(动脉部分压扁)变为平流(动脉不再压扁)的瞬间，这时血压计显示的压力是心脏舒张时的压力。1944年，厄兰格因发现单一神经纤维的高度分化功能荣获诺贝尔生理学及医学奖。1973年，欧姆龙公司利用麦克风代替听诊器检测柯氏音，由此发明出第一台压力电子血压计。1980年，臂带加压后由传感器测出与心搏同步的压力波动，示波法测量血压成为无创血压监测最常用方法。在高血压概念出现后相当长的一段时间里，人们认为由于人体大脑及心脏等器官距地面的距离较爬行动物高，心脏需额外做功以满足血液供应，因此人类的血压要比爬行类动物高。随年龄增高，人体会出现动脉硬化，血压会出现逐渐升高，这反过来又需要更高的血压来推动血液流动。因此，医学界普遍认为高血压是人体一种正常的代偿机制，不需要进行治疗，国际权威专著《医学实践》的作者斯科特（Scott）、现代医学之父奥斯（Oslers）及美国心脏协会（AHA）创始人的怀特（White）等医学界大咖都持这种观点。英国利物浦大学教授约翰·海（John Hay）甚至提出“就算我们能控制高血压，也不要去控制。”的意见。上世纪初，美国西北人寿保险公司的顾问费希尔（Fisher）研究血压水平与过早死亡的关系时曾经发现，收缩压≥160mmHg人群比＜140mmHg人群早死概率高出2.5倍，但一直未引起引起主流医学人士的关注。医学界后来之所以会重视高血压，主要来自于美国总统罗斯福的死亡。据医生记载，二战开始前的1935年，罗斯福总统的血压仅136/78mmHg，到战结束前的1944年，他的血压已经达到188/105mmHg，1945年的一天早晨，罗斯福总统因脑出血死亡，死亡前血压竟高达300/190 mmHg。有鉴于此，美国总统杜鲁门在1948年签署了《国家心脏法案（National Heart Act）》，美国国立卫生研究院（NIH）成立美国国家心脏研究所并在弗莱明翰镇启动心脏研究计划。1961年，针对5209名居民、历经10多年的随访，弗莱明翰心脏研究计划结果发布，该研究发现高血压、高胆固醇和左心室肥大等因素是冠心病的最主要的危险因素。1949年，弗里德伯格（Friedbergs）在权威的《心脏病学》一书中将良性高血压定义为＜210/100mmHg。1957年，美国弗莱明翰研究首次定义高血压为血压≥160/95mmHg，高血压正式列为一种疾病。1960年，国际上首次首次将高血压分为1级（轻度）、2级（中度）和3级（重度）。1999年，世界卫生组织（WHO）将高血压定义为≥ 140/90 mm Hg，一直延续至今。1977～2017年，美国国家高血压预防/检测/评价和治疗委员会（JNC）连续9次发布成人高血压定义及标准。2017年最新的JNC-9标准定义为正常血压＜120/＜80 mmHg，成人高血压为≥130/80 mmHg。
19～20世纪，临床医生们先后发现一些肾脏及内分泌疾病伴随有血压升高现象，这些疾病被治愈后血压随之恢复正常，人们将其称为继发性高血压，目前已知大概占高血压患者总数的5～10%左右。另外有90%左右的高血压病例，尽管历经一百多年的研究，其致病原因对医学界来说至今仍然是未解之谜，人们将这类高血压称为原因不明性高血压或原发性高血压。早在1827年，英国医生布莱特（Bright）发现以浮肿和蛋白尿为主要表现的Bright病（即肾小球肾炎），由于当时还没有发明血压计, 医生们认为肾脏损害会加重心血管系统的负担, 这是肾性高血压认识的起源。1886年，弗兰克尔（Frankel）发现一位肾上腺占位且病理检查嗜铬染色呈阳性的患者，这是世界上首例嗜铬细胞瘤病例。1929年，平科夫斯（Pincoffs）和希普利（Shipley）首次在临床上确诊断一例嗜铬细胞瘤，并经手术切除得以痊愈。1937年，比尔（Beer）和普林兹梅特尔（Prinzmetal）发现嗜铬细胞瘤患者高血压发作时，其血液内含有大量的肾上腺素。1932年，美国神经外科医生库欣（Harvey Cushing）发现一种伴有高血压及全身代谢紊乱的特殊性肥胖疾病，后来发现本病是因为人体肾上腺皮质长期分泌过多的糖皮质激素（主要是皮质醇）所引起，故被称为皮质醇增多症。现在医学界将由器质性病变引起的称为内源性库欣综合征，由外源性补充或酒精所致称为外源性、药源性或类库欣综合征。1934年，戈德布拉特（Goldblatt）发现结扎动物肾动脉后会出现血压升高，目前已知肾动脉主干或分支狭窄可引起高血压。1954年，康恩（Conn）报告了一例高血压伴有肌肉痉挛、瘫痪及手足抽搐的患者，检查发现患者伴有严重低钾血症、轻度高钠血症和碱中毒，康恩将其命名为原发性醛固酮增多症。切除肾上腺肿瘤后，患者术前高血压等临床症状和代谢异常几乎完全消失。至此，医学界将由慢性肾小球肾炎、肾动脉主干或分支狭窄、嗜铬细胞瘤、主动脉狭窄、库欣综合征及醛固酮增多症等疾病引起的高血压称为继发性高血压或症状性高血压，此类高血压约占所有高血压患者总数的5%左右。1949年，美国的帕格（Page）提出著名的高血压发病镶嵌学说，认为血压的水平取决于化学性物质、血管反应性、血管内径、循环血量、血液粘稠度、神经性因子、心输出量、血管弹性等8种因子及相互影响。1982年，帕格对该学说进行了修订，将遗传、环境(食盐、应激等) 、解剖学因子(主动脉缩窄症、肾动脉狭窄等) 、适应现象(通过细胞膜进行Na+ 、Ca2+ 调节等) 、神经因子、内分泌、体液性因子(各种血管收缩或扩张性因子) 、血流动态( 血液量、粘稠度、心输出量、肾内血行动态) 等八种因子做为高血压发生的决定性因子。进入21世纪后，由于分子生物学特别是分子遗传学的进步，人们对血管活性物质的合成、受体、信息传递方面的知识进一步丰富，对高血压发生的遗传基因分析成为可能。最新的《中国高血压防治指南(2018年修订版)》将高钠与低钾膳食、超重和肥胖、过量饮酒及长期精神紧张列为我国高血压的主要危险因素，其他因素还有年龄、高血压家族史、缺乏体力活动、糖尿病、血脂异常及大气污染等。从1727年海尔斯（Hales）测量动物血压算起，医学界对血压的研究已有近三百年历史。目前已知人体存在一套包括中枢神经、外周神经、肾脏、血管等在内的、复杂的血压调控机制，通过神经、体液从多个环节来调控人体血压的升高和降低，并保持血压的相对稳定。血压调节机制可分为快速调节机制和缓慢调节机制，快速调节机制主要依靠中枢神经系统，通过调控心率和心输出量来实现；缓慢调节机制主要依靠肾脏-体液-压力调节机制，通过肾素-血管紧张素-醛固酮系统对肾功能调节，从而调控血流对大、小血管产生的冲击压力。高血压特别是原发性高血压发病机制极其复杂，人体对高血压的反应属于缓慢调节与适应。尽管目前对产生高血压的机制尚未完全明确，还无法对每个患者进行特异性病因筛查及针对性治疗，全球学者仍在孜孜不倦地进行更深入的研究，期待能搞清楚高血压的每一个细节。一般认为下列因素在高血压发病机制中具有重要作用。
① 交感神经系统活动持续亢进。会引发神经递质浓度活性异常，甲肾上腺素、血管紧张素等分泌增加，血浆浓度升高，动脉收缩增强，导致血压升高。② 肾素-血管紧张素系统激活。肾素会促进血管紧张素II生成，使小动脉平滑肌收缩；会使去甲肾上腺素分泌增加，心跳加快，促进血压升高。③ 细胞膜离子转运异常。血管平滑肌细胞离子转运异常，会使血管收缩力增强，血管平滑肌细胞增生、增大，血管阻力增高，导致高血压。④ 肾脏潴留过多钠盐。饮食中摄入钠盐过多，会引起肾性水-钠潴留，引发外周血管阻力增加，使血压升高。⑤ 基因遗传及受损。线粒体基因调控着人体糖、脂肪、蛋白质三大物质代谢及氧代谢，基因的先天缺陷或后天受损会导致相应代谢紊乱，引发高血压。⑥ 动脉粥样硬化。动脉粥样硬化会导致血管梗阻、供血减少，引发高血压。⑦ 巨噬细胞极化。高血压发生之前，机体各重要组织脏器的免疫细胞在极化后大量合成并分泌，共同参加高血压的发生与发展。⑧ 胰岛素抵抗。最近的研究发现，约50%的高血压患者都存在着不同程度的胰岛素抵抗。⑨ 其他因素。抑郁症、焦虑症、A型性格、社会孤立和缺乏社会支持等心理及行为异常在高血压发生和发展中起到一定作用。1946年，美国心脏病学家弗里德伯格（Friedberg）认为对低于200/100mmHg的轻度高血压无需使用降压药。直到1966年，国际权威的医学教科书仍认为高血压是动脉疾病的发展结果，使用降压药是治标而非治本。到20世纪80年代，国际上仍有一些专家坚持认为，不应过度在意血压的“数字”。这种观点可能会导致高血压患者没能得到及时和必要的降压治疗，最终成为高血压各种并发症的受害者。1978年4月，世界卫生组织和国际心脏病学会联合会决定将每年的5月17日定为“世界高血压日”，旨在引起人们对防治高血压的重视。我国在2012～2015年进行的第6次18岁及以上居民高血压抽样调查表明：我国高血压患病率为27.9%，与前5次相比呈增高趋势；且发病率随着年龄增长而增加；大中型城市较中小城市高，农村居民患病率首次超过城市；我国高血压知晓率、治疗率和控制率分别为51.6%，45.8% 和16.8%。上世纪60年代以后，国际上开展的多项临床降压研究皆发现积极治疗可以降低高血压病患者的总死亡率，减少心肌梗塞及中风等高血压并发症，持续20多年的“高血压需不需要治疗”争论由此结束。罗斯福去世50年后的1995年，《新英格兰医学杂志》发表社论宣布：美国的心血管疾病死亡率已经降低了50%。但对高血压进行积极干预和治疗已成为医学界的共识。高血压发病机制较为复杂，患者间的个体差异较大。20世纪初期，人们曾根据患者外表体格特点将高血压分为红色和白色两大类，红色高血压患者强壮、肥胖、多血质，白色高血压患者身体较弱，常常会出现肾硬化。目前对高血压治疗尚未完全达成的共识是如何确定高血压患者的阈值以及如何选择个性化治疗方案。早在1946年，人们就发现抗疟疾药戊胺喹能够降低恶性高血压患者的血压，由于担心其不良反应，该药未获得临床应用许可。在之后的几十年时间里，人们发现了22类100多种降压药物，但令人悲伤的是，原发性高血压至今仍是一种无法治愈的疾病，需要终生服药治疗。曾经使用及至今还在应用的药物主要有：
印度人曾用一种植物萝芙木来治疗精神障碍、发烧、蛇咬等疾病，1949年，施密瑞克（Smirk）用交感神经节阻断剂六烃季胺治疗高血压获得成功，但因其半衰期太短且副作用强，影响了临床应用。1950年，瑞士药企气巴公司从萝芙木中提取出利血平，美国心血管医生威尔金斯（Wilkins）将利血平用于治疗高血压。后来研究发现利血平通过耗竭周围交感神经末梢的肾上腺素和心、脑等组织的儿茶酚胺和5-羟色胺达到降压作用，由于其神经及消化系统不良反应较多，利血平如今已不作为高血压一线推荐药物。1958年，美国药物学家卡尔·贝耶尔合成了氢氯噻嗪, 这是第一个安全有效的降压药。70、80年代，由于利尿剂及β-受体阻滞剂在临床大量应用，发现利尿剂具有糖耐量降低、胰岛素抵抗加重及对脂代谢的不良影响等明显副作用，限制了利尿剂的使用。可乐定又称氯压定或110降压药，是一种具有镇静,减慢心率和降低血压的中枢性降压药。1962年，可乐定被人工合成，曾经被作为降压药，因发现可带来中毒等严重毒副作用已很少在临床使用。甲基多巴是另一种中枢性降压药，但会引起溶血性贫血。1948年，美国乔治亚医学院的阿尔奎斯特（Allquist）提出一种假说，他认为人体内存在α受体和β两种肾上腺素受体。1952年，英国格拉斯哥大学的布莱克（Black）开始寻找β受体阻断剂。1962年，布莱克合成了丙萘洛尔和普萘洛尔等β受体阻断药物。普萘洛尔可减慢心率，降低心肌收缩力和心排出量，进而降低血压，人们因此将其称为心得安。目前β-受体阻滞剂已经发展到第三代，几十年来国际大规模临床试验结果证明，不论单用或与其他降压药物联用，利尿剂和β-受体阻滞剂对高血压都有明确的疗效。1967年，德国药理学家弗莱肯斯坦（Fleckenstein）等在实验中发现维拉帕米对心脏的作用与溶液中去掉Ca2+后的作用相似，能降低心脏的收缩性但不影响膜电位的变化和幅度，故将维拉帕米称之为钙拮抗药。后来发现具有此类作用的药物还有硝苯地平、地尔硫卓等多种。尽管化学结构不同，但都能阻止细胞外钙离子经细胞膜上的慢通道进入细胞，发挥抗心律失常、抗高血压及防治心绞痛等作用。1939年，梅嫩德斯（Menendez）等人发现肾小球旁器的球旁细胞可释放出一种蛋白水解酶，因其可引起小血管收缩故又被称为血管紧张素。1968年，伦敦皇家外科学院的范恩（Vane）提出寻找能够抑制血管紧张素的药物的构想。1971年，库什曼（Cushman）和奥特梯（Ondetti）从巴西腹蛇的蛇毒提取液中分离出第一个血管紧张素转化酶的抑制剂--替普罗肽，但其成本高达5万美元/公斤。1973，库什曼和奥特梯将替普罗肽分子切成一些小分子碎片，并将羧基换成巯基, 由此得到第一个新的化合物药物卡托普利。1978年，卡托普利以开博通的商品名开始在上市销售，1981年，默克公司完成二代转换酶抑制剂马来酸依那普利的临床试验，1985年底被FDA批准上市。1982年，范恩（Vane）由于对前列腺素的研究获得贝尔医学或生理学奖，库什曼和奥特梯获1999年雷斯克临床医学研究奖。由于血管紧张素转换酶抑制剂会造成干咳的副作用，人们试图从下游直接阻止AngⅡ与受体结合来实现降压。1994年11月，杜邦与默沙东联合推出第一个血管紧张素II受体拮抗剂--氯沙坦，其靶向更精准，且没有干咳副作用，该药上市后一路走红。1997年，诺菲（Sanofi）公司研发出血管紧张素II受体拮抗剂厄贝沙坦（依贝沙坦）获美国食品药品管理局（FDA）批准。1996年，瑞典汽巴制药与诺华联合推出缬沙坦，2010年，美国的海克(Heck)和日本的根岸英一(Negishi)和铃木章(Suzuki)因发现缬沙坦合成的关键技术--钯催化交叉偶联反应技术而获得诺贝尔奖。1997年以后，日本及欧美制药企业相继推出依贝沙坦、坎地沙坦、依普沙坦、他索沙坦、奥美沙坦及阿奇沙坦等新的AngⅡ受体拮抗剂。1944年，美国杜克大学的肯普纳医生（Kempner）提出著名的“肯普纳大米食谱”（Kempner Rice Diet），主张对重度高血压患者进行严格的饮食控制，只吃米饭、水果和果汁，据说500多名患者中有300余名成功降压。2020年9月，权威的《美国心脏协会杂志（JAHA）》发表的贝叶斯网络荟萃分析研究文章表明：饮食控制在降低收缩压和舒张压的效果好于常规治疗和其他所有非药物干预措施，有氧运动、等距训练、低钠和高钾盐、全面的生活方式改变、呼吸控制和冥想可以降低收缩压和舒张压。
