非小细胞肺癌脑膜转移研究进展

来源：肿瘤防治研究杂志,2020年,第47卷第12期

陆志琴1,2,袁源亮3,刘安文1,2作者单位：1.330006 南昌，南昌大学第二附属医院肿瘤科；2.330006 南昌，江西省肿瘤临床转化重点实验室；3.830000 乌鲁木齐，新疆医科大学附属肿瘤医院头颈放疗科基金项目：江西省肿瘤临床转化重点实验室(20171BCD40022)；江西省研究生创新专项资金(YC2019-S087)；2018年CSCO齐鲁研究基金(Y-Q201802-009)；2016年江西省自然基金(20161BBG70210)2020,47(12):986-991. DOI:10.3971/j.issn.1000-8578.2020.20.0346【摘要】脑膜转移(LM)是晚期非小细胞肺癌(NSCLC)严重并发症之一，虽然发生率不高，但临床症状表现严重，预后差。近几年，在脑膜相关的临床动物模型的建立、脑脊液遗传特征谱、脑脊液液体活检等重要领域取得实质性进展，但LM的最佳治疗策略尚未达成共识，LM的治疗仍然是NSCLC诊疗的一个难点。现有的治疗手段包括分子靶向治疗、系统化疗、局部放疗、鞘内灌注化疗及免疫治疗等，但LM的疗效仍不满意。本文就非小细胞肺癌脑膜转移的病理生理、发病机制、临床表现、诊断、治疗及预后的最新研究进展进行综述，更好的为临床诊疗提供参考。【关键词】肺癌；脑膜转移；药物治疗0引言脑膜转移(leptomeningeal metastasis,LM)又称为脑膜癌病或癌性脑膜炎，是恶性肿瘤细胞在脑膜、蛛网膜下腔以及脑脊液室内弥漫性、多灶性、局限性浸润进而表现脑实质、脑神经及软脊膜受损症状。LM是晚期NSCLC严重并发症之一，其发病率较低，约为3%~5%，其中84%~96%为腺癌，约1/3LM合并脑实质转移[1]。多项研究报道提示驱动基因阳性NSCLC较野生型更容易发生LM[2-3]。LM患者预后差，若不治疗，生存期仅约6~8周[4]，随着分子靶向治疗及免疫治疗的突破性进展，NSCLC患者的生存期进一步延长，LM的发生率也逐年上升[5]。1LM的病理生理脑膜由硬脑膜、蛛网膜和软脑膜组成，由细小的骨小梁和脑脊液(cerebrospinal fluid,CSF)相互分开。许多关于LM病理生理学的理念仍源于推测，目前尚未进行系统研究。LM转移途径主要包括脑实质、硬脑膜/脊膜、颅/椎骨等邻近病灶的直接侵犯；神经及神经周围和血管周围淋巴扩散；血源性播散(通过蛛网膜或脉络丛的血管到达软脑膜)[6-7]。转移性癌细胞自由循环、生长在CSF悬浮液中，并与pia物质接触，pia物质是覆盖神经轴的薄间充质脊髓和根等组织层。LM常表现为多灶性或弥漫性生长，脑膜转移一旦确定，肿瘤细胞侵入脑实质，产生多灶性神经损伤；肿瘤细胞侵入脑膜腔内，在整个中枢神经系统(central nervous system,CNS)内迅速传播、沉淀，并浸入脊髓、颅神经、脊神经，导致快速的神经功能障碍和死亡[6-7]。2LM的发病机制2.1 LM转移过程可能与C3信号转导有关CSF主要由Na+、HCO3-和少量K+、Mg++、Ca++组成，蛋白质、葡萄糖和细胞因子含量很低[8]，脑膜转移的癌细胞如何在CSF内生存，目前机制尚不明确，针对这一问题，Boire等[7]通过对脑膜转移途径建立相关临床动物实验模型，通过建模并结合临床得出，CSF内的癌细胞产生C3可能与临床脑膜转移过程相关。癌细胞衍生的C3激活脉络丛上皮中的C3a受体以破坏血脑屏障，该过程允许包括双调蛋白[9]和其他有丝分裂原的血浆组分进入CSF并促进癌细胞生长。原发性肿瘤中的C3表达可预测脑膜复发。在临床前模型中，通过遗传或药理学抑制C3信号转导，从而抑制脑膜转移，为脑膜转移提示了治疗机会。2.2 LM转移过程可能与EGFR信号通路有关C3信号转导通路可能允许EGFR配体双调蛋白进入CSF[7]。9%~10%[1]的具有EGFR突变的NSCLC患者将在初诊时或在酪氨酸激酶抑制剂(tyrosine kinase inhibitors,TKIs)治疗期间进展为LM，3%~5%的NSCLC-LM发现ALK融合基因[10]。据Fan团队[11]的小样本报道，11例NSCLC-LM的配对脑脊液标本、原发肿瘤组织标本和血浆行二代平面测序分析，携带EGFR突变的NSCLC患者的LM发生率显著高于EGFR野生型患者(9.4% vs. 1.7, P < 0.001)，提示EGFR信号通路升高可能促进LM的发展。11例患者中有4例在原发肿瘤和脑脊液中检测到PIK3CAE545K突变，提示PIK3CA突变可能与LM有关，细胞周期与DNA损伤反应通路可能参与NSCLC-LM的发病机制。3LM的临床表现LM的临床表现往往比较严重，且与脑实质转移难以鉴别。LM的主要临床表现有：(1)颅内压增高(头痛、呕吐、视乳头水肿)和脑积水压迫脑组织引起的进行性脑功能障碍(智力障碍、步行障碍、尿失禁)等；(2)脑实质受累及脑膜刺激表现：头痛、恶心呕吐、颈项强直、脑膜刺激征、认知障碍、癫痫发作和肢体活动障碍等；(3)脑神经病变：常见的受累脑神经有视神经、动眼神经、滑车神经、外展神经、面神经、听神经等，表现为视力下降、复视、面部麻木、味觉和听觉异常、吞咽和发音困难等；(4)如同时伴有脊膜播散则还可出现马尾神经综合征：大小便障碍[12]。LM常呈多灶性，好发于颅脑基底池和小脑脑沟等部位[3]。4LM的临床诊断LM的诊断主要基于神经系统症状、影像学证据和脑脊液资料的综合评价，脑脊液细胞学检查仍然是LM诊断的金标准。多次脑脊液检测可提高细胞学检查的阳性率，单次腰穿仅约50%，两次腰穿可提高到75%~85%，而再增加腰穿次数帮助不大[13]。此外，增加CSF标本量(≥10 ml)和及时(30分钟内)有效的标本处理也有利于获得阳性诊断[3]。但若有明确的肿瘤病史、新发的神经系统症状及体征，再加上典型的颅脑MRI表现如脑膜及神经根的强化、硬膜内结节等，也可诊断为脑膜转移[14-15]。其他诊断技术包括：脑膜活检、CSF液体活检[16]、CSF循环肿瘤细胞(circulating tumor cells, CTC)[16]、CSF生物标志物等[13,17]。5LM的临床治疗LM治疗的目的是改善或稳定患者的神经系统症状，改善生活质量和提高生存率，主要治疗手段包括分子靶向治疗、全身化疗、鞘内灌注化疗、局部放疗、免疫治疗等。一项研究表明，LM经积极治疗可提高生存时间(积极治疗对比支持治疗：中位OS为6.0月vs. 1.9月,P < 0.001)[18]。LM治疗后的中位生存时间为3~11月[19-20]，1年生存率为19%[21]。5.1 分子靶向治疗随着TKIs的广泛应用，驱动基因阳性NSCLC患者LM生存期明显延长[1]。目前，TKIs治疗是敏感驱动基因阳性NSCLC患者的一线治疗方案。LM根据其敏感驱动基因可以分为EGFR突变NSCLC脑膜转移、ALK基因融合NSCLC脑膜转移、ROS-1融合NSCLC脑膜转移。EGFR敏感突变NSCLC较EGFR野生型更易发生LM[20]。5.1.1 EGFR突变NSCLC脑膜转移目前，对于EGFR敏感突变的LM患者，TKIs治疗的定位和时机尚不清楚。奥希替尼是第三代口服EGFR-TKI，它有效、选择性地抑制EGFR-TKI增敏和EGFR T790M耐药突变。临床前及Ⅰ/Ⅱ期临床研究表明，奥希替尼比第一代和第二代治疗具有更高的脑通透性。奥希替尼治疗EGFR突变的NSCLC脑膜转移优于第一、二代[22]。Yang等研究显示，41例细胞学证实EGFR突变的NSCLC合并LM患者接受奥希替尼(160 mg/d)治疗后，ORR为41%，中位PFS为8.6月，中位OS为11.0月。奥希替尼160 mg/d对EGFR突变NSCLC合并LM的患者有显著疗效[23]。Saboundji等回顾性分析20例经奥希替尼治疗的NSCLC-LM患者，其中13例存在EGFR-T790M耐药突变，20例LM患者总的中位OS和PFS分别为18.0月和17.2月，因此，无论是否存在T790M耐药突变，奥希替尼对LM患者均有显著疗效[24]。Nanjo等在一项包括13例患者的前瞻性研究中，分析了一代EGFR-TKIs治疗失败后三代奥希替尼标准剂量(80 mg/d)的效果，LM中位PFS为7.2月，表明奥希替尼对T790M突变的患者更有效[25]。另一项研究回顾性分析了5例无T790M突变的EGFR突变NSCLC-LM患者，奥希替尼治疗后5~10天神经症状得到缓解，缓解时间分别为10、7、7、5、4月，无论有无T790M突变，奥希替尼都是有效的药物，能改善EGFR突变NSCLC-LM患者的生活质量，延长生存期[26]。Ahn等的一项研究中，22例患者每天服用80 mg奥希替尼，NSCLC的LM中位PFS为11.1月，LM中位OS为18.8月[27]。Li回顾性分析了5 387例肺癌患者，其中184例患者(3.4%)被诊断为LM，在EGFR突变NSCLC合并LM患者队列中，LM中位OS为8.9月[20]。Kwon等回顾性分析117例EGFR突变的NSCLC合并LM的患者，NSCLC的LM中位PFS为7.1月[28]。近年关于EGFR突变的NSCLC-LM治疗研究见表 1。表 1 TKIs治疗EGFR突变非小细胞肺癌脑膜转移治疗的研究

对于EGFR突变的NSCLC，不论有无T790M突变，均推荐奥希替尼治疗，若LM症状重，可考虑奥希替尼160 mg/d。其他新型脑渗透率高的TKIs(如AZD3759和Tesevatinib)正在研发，有望提高脑及脑膜转移患者的疗效，期待进一步的临床研究数据[29]。5.1.2 ALK融合基因及ROS-1阳性NSCLC脑膜转移关于ALK融合基因阳性及ROS-1阳性LM治疗的研究很少。针对ALK融合基因阳性的有症状或进展期的NSCLC脑转移和(或)脑膜转移的Ⅱ期ASCEND-7研究(NCT02336451)，共纳入156例脑及脑膜转移患者，其整体ORR达30%~60%，其中18例LM的ORR高达20%。阿来替尼是第二代ALK/RET抑制剂，具有高CNS渗透性。2019年ESMO更新的ALEX研究中，中位PFS高达38.6月，四年OS率达64.5%，对于基线合并CNS转移患者，阿来替尼和克唑替尼组的中位PFS分别为25.4月和7.4月(HR=0.37, 95%CI: 0.23~0.58)，对于基线有CNS转移的患者，阿来替尼组降低了40%的死亡风险(HR=0.6, 95%CI: 0.34~1.05)。劳拉替尼是第三代ALK/ROS1抑制剂，动物模型结果显示劳拉替尼血脑屏障渗透率达31%~96%。Ⅱ期临床研究结果显示劳拉替尼治疗ALK融合基因阳性NSCLC的颅内客观应答率高达73%[30]。对于ALK融合基因及ROS-1阳性NSCLC-LM，阿来替尼优于劳拉替尼、色瑞替尼，劳拉替尼优于色瑞替尼，二代ALK-TKIs颅内PFS均优于克唑替尼[31-32]。其他新型ALK-TKIs entrectinib和ensartinib(NCT02568267、NCT01625234)对LM疗效的研究正在进行当中。5.2 全身化疗一项培美曲塞治疗LM的回顾性分析提示，LM后使用培美曲塞的患者与不使用的中位OS(13.7月vs. 4.0月, P=0.008)，多变量分析显示LM后使用培美曲塞与较好的生存有关(HR=3.1, 95%CI: 1.5~6.3; P=0.002)[33]。驱动基因阴性NSCLC脑膜转移患者，可考虑联合培美曲塞单药或含培美曲塞化疗。5.3 鞘内灌注化疗甲氨蝶呤(MTX)、阿糖胞苷(Ara C)及硫代三乙烯磷胺(thio TEPA)是LM患者鞘内治疗的三种常用药物[3]。鞘内联合化疗也并不优于单一药物治疗。潘振宇教授一项关于鞘内注射培美曲塞治疗非小细胞肺癌复发性LM的安全性及可行性的前瞻性单臂Ⅰ期临床试验(NCT03101579)，疾病控制率高达54%(7/13)，提示培美曲塞10 mg鞘内注射治疗LM疗效好，毒性可控[34]。鞘内注射贝伐珠单抗治疗LM的动物模型为贝伐珠单抗鞘内注射治疗LM提供了安全性数据，以允许在治疗难治性LM的人类中进行Ⅰ/Ⅱ期研究。ESMO专家共识推荐鞘内化疗应该推荐用于大部分结节脑脊液阳性结节型或线型(IA/C型)、CSF中肿瘤细胞负荷较大的LM患者，Ommaya囊内给药优于腰椎穿刺给药[35]，培美曲塞是新的选择。5.4 局部放疗放疗能有效缓解LM引起的局部症状，根据ESMO专家组建议，全脑放疗可以考虑在弥漫性结节或症状性线型LM或者合并有颅内脑实质转移时使用，颅神经病变的RT靶区应包括颅底、基底池以及第一、二颈椎，马尾神经综合征的靶区应该包括腰骶椎[3]。一项184例LM患者的回顾性分析，其中128例(60.4%)患者在诊断为LM后接受全脑放疗(whole brain radiotherapy,WBRT)，中位OS为4.5月(95%CI: 3.5~7.3)。多因素分析表明WBRT是长期生存的独立预测因素[20]。另一项回顾性研究分析了51例EGFR突变的NSCLC-LM患者，中位PFS为3.3月(95%CI: 2.77~3.83)，而放疗组和非放疗组的PFS无明显差异(3.9月vs. 2.8月；HR=0.506, P=0.052)[34]。WBRT可以在控制症状方面发挥作用，但未能提高EGFR突变的NSCLC-LM的生存期[21]。目前，全脑全脊髓放疗不推荐用于成人患者，因为会导致骨髓毒性、肠炎和黏膜炎，且缺乏生存益处的证据[36]，但一项前瞻性关于质子颅脊髓照射治疗实体瘤LM的Ⅰ期临床研究，中位CNS PFS为7月(95%CI: 5~13月)，中位OS为8月(95%CI: 6月~未达到)，颅脊髓照射使用质子疗法是治疗实体瘤LM患者的一种安全方法[37]。5.5 免疫治疗目前，免疫检查点抑制剂(immune checkpoint inhibitors,ICIs)治疗是局部晚期/转移性NSCLC的一线标准治疗[38-39]。由于多数的临床试验基本排除了LM的患者，所以ICIs治疗LM数据不多。个案报道提示Nivolumab对NSCLC CNS转移患者可能具有颅内活性和良好的安全性[40-42]，Pembrolizumab对LM疗效的Ⅱ期临床研究正在进行(NCT03091478)。Hendriks等回顾性分析了19例ICIs治疗NSCLC脑膜转移患者，其中3例有EGFR突变，1例ALK融合基因阳性，用Pembrolizumab/Nivolumab治疗，ICIs中位PFS为2.0月(95%CI: 1.8~2.2月)，美国国家综合癌症网络(National Comprehensive Cancer Network,NCCN)预后良好组的6月PFS率为40%，中位OS为3.7月(95%CI: 0.9~6.6月)，6月OS率为36.8%，12月OS率为21.1%，NCCN LM预后良好组可从ICIs治疗中临床获益[43]。ICIs治疗起效相对缓慢，一旦有效，维持时间相对较长，更多ICIs治疗LM的疗效有待进一步研究。5LM的预后诊断明确后对LM进行预后评估，发现预后良好的亚群并及时给予准确的临床干预。目前NCCN指南指出RPA、molGPA是预测实体瘤脑/中枢系统转移的经典预测模型。吴一龙教授根据基因状态、KPS、颅内转移(extracranial metastasis,ECM)将肺癌LM患者分为高风险、中风险和低风险，高风险包括EGFR/ALK突变、KPS < 60、有ECM，低风险包括EGFR/ALK阳性，KPS≥80和无ECM，低风险OS较高风险患者明显延长。LM属于中枢系统转移，但有别于实质转移，因此LM的预后可适用上述模型，基因状态、KPS、ECM是LM的预后因子[2,3,43]。7结论及展望LM是晚期NSCLC的灾难性事件，进展迅速、死亡率高。为了提高LM患者的生存时间和生活质量，各种诊断技术及新的治疗方法正在进行中。正在研究CSF中的CTC，将其作为诊断和表征LM的补充工具，促进检测可操作的基因组改变，并监测LM患者的治疗反应[44]。新的治疗方法包括颅脊髓照射使用质子治疗、免疫治疗、具有更高的血脑屏障穿透性的化疗药物和靶向药物以及利用超声波技术增加血脑屏障和脑脊液渗透性的药物输送，这些都有望在未来改善预后。参考文献(在框内滑动手指即可浏览)[1] Liao BC, Lee JH, Lin CC, et al. 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