关键词：临床试验；新药研发；公开透明
药物研发的基本要求是：预先设计和公开透明。
预先设计是为了避免事后分析时只按照想要的结果来报告统计分析结果；公开透明是为了让监督者可以充分了解研究的过程。
通过这两个要求，确保临床前实验室研究和临床试验阶段数据的真实可靠。
然而，英国阿斯利康公司的美国合作公司FibroGen于3月6日公布了一个令人震惊的消息：
FibroGen公司在做事后分析（post-hoc）时，改变了分层指标；即违背了预先设计的原则。篡改分层指标的直接结果是：其临床试验中用于治疗慢性肾病贫血的药物roxadustat在副作用方面优于对照组；而如果根据预先设计的分层指标进行统计，并没有这个优势。如下所示，这是FibroGen公司之前公布的结果，采用了擅自改变的分层指标来比较药物在心血管方面的安全性。在对照研究中，危险度（HR）越高意味着副作用越大；当HR大于1，且95%可信区间（95% CI）没有跨过1时，意味着roxadustat的副作用多于对照组；而当HR小于1，且95%没有跨过1时，意味着roxadustat的副作用少于对照组。根据研发公司改变的分层指标，在某些组别，roxadustat的部分副作用显著低于对照组。这些副作用包括全因死亡、中风、心肌梗死等。实际呢？按照预定设计的统计分析，所有人群、所有指标中HR的95%可信区间都跨过1，意味着roxadustat的在降低全因死亡、心脑血管事件等副作用方面并没有优势。为什么FibroGen要改变roxadustat的副作用分析分层指标？因为降低副作用的优势是roxadustat是否能够上市的关键之一。慢性肾病（CKD）的主要症状之一是促红细胞生成素（EPO）缺乏导致的贫血。目前已经有了相对便宜的重组人促红细胞生成素（rhEPO）这个药物，但rhEPO类药物有增加心血管风险的副作用。在已有可用药物的情况下，新研发的药物主要是优效研究，也就是疗效好于原来的药物；或者也可以是非劣效研究，也就是疗效不差、但是副作用比原来的药物小。Roxadustat此前提交给FDA在不同慢性肾病患者的分析显示，至少在部分人群中的部分心血管事件风险（MACE、MACE 、全因死亡），比rhEPO低。这是roxadustat申请药物批准的关键优势。说到这里，大家就明白与阿斯利康合作的FibroGen公司做了什么样的蠢事。这起事件也让我们重温了临床科研中，预先设计的重要性。做统计分析的人都知道，拿到一堆数据做回顾性研究的时候，如果做很多统计分析，就很容易看到“阳性结果”，这是统计中可能存在的系统误差，这时候应该做Bonferroni校正。但是如果有人做了很多统计分析却不说，只是把这个“阳性结果”拿出来展示呢？比如，如果一个研究比较A和B两种药物的疗效，如果可以任意做事后统计分析，则研究者就会把治疗到2周、4周、6周、8周。。。时的疗效都做一下统计。如果2周、4周和8周统计都无差异，但在第6周统计显示A药好于B药，则研究者就可能只报告研究观察6周时的疗效、而其他一概不提，从而让不明就里的人认为A药真的有效。但实际上非常可能是无效、只是统计学找到的一个差异并展示出来。为了避免事后硬找“阳性结果”的情况，需要预先设计时就规定好观察指标，尤其是主要终点事件和次要终点事件。比如，只做第6周的比较。如果想做事后分析，则一方面要单独和监管部门沟通，另外也需要做严格的校正，以避免出现假阳性。FibroGen/阿斯利康针对roxadustat就是做了这么一个丑事，改变了统计策略，挑了一个有利的结果报告。对于这个行为，FibroGen在官网中轻描淡写的说：统计分析结果都由阴性结果变成阳性结果了，还说不影响结论。FibroGen的公告中最后一段描述更让人大吃一惊：Roxadustat已经在中国和日本上市，用于治疗成年的慢性肾病贫血，这些是基于相关地区的不同研究。我们做了检索，如下所示前四条检索结果。前两条是阿斯利康/FibroGen药物两度被美国FDA推迟审查的消息，并且第二次推迟是由于FDA要求专门召集一次由专业人士参与的专家咨询委员会。下面两条消息则是：阿斯利康roxadustat为首创肾性贫血新药；中国是第一个批准该药的国家。只是不知道该药在中国的研究数据如何，有没有采用了类似的策略。药物研发关系健康和生命，也由此而得到最大的重视；各国纷纷立法，对此过程作出严格的规范。这就是我们一直在反复强调“临床试验要公开、透明”的原因。而其具体执行就是要尊重科学、听专家的意见；按照预先设计严格执行。https://fibrogen.gcs-web.com/news-releases/news-release-details/fibrogen-provides-additional-information-roxadustat
