科研 |Nat Med：检测粪便中特殊细菌的变化可以发现早期直肠癌
本文由yuan编译，玛莉、江舜尧编辑。
原创微文，欢迎转发转载。
在大多数散发性结直肠癌(CRC)病例中，肿瘤发生是一个包括基因组和形态学共同改变在内的多步骤过程，主要包括息肉样腺瘤和粘膜内癌的形成发展和逐渐恶化。并且越来越多的证据表明，人类肠道菌群与CRC的发生有关。因此，全面的宏基因组学合并代谢组学分析可能为通过肠道环境变化了解CRC发展提供了一种替代方法。本研究对616名接受结肠镜检查受试者的粪便样本进行宏基因组学和代谢组学研究，以评估肠道菌群和代谢产物的组成特征和功能特征。结果显示，除更严重的CRC病变外，多发性息肉样腺瘤和粘膜内癌病例的微生物组和代谢组变化也很明显。研究发现了两种截然不同的菌群升高模式。第一种，从粘膜内癌至更严重阶段，Fusobacterium nucleatum spp.的相对丰度持续升高(P<0.005)。第二种，只在多发性息肉样腺瘤和/或粘膜内癌中，Atopobium parvulum和Actinomyces odontolyticus的相对丰度显著增加(P<0.005)。代谢组学分析显示，支链氨基酸和苯丙氨酸在粘膜内癌中显著升高(P<0.005)，而包括脱氧胆酸在内的胆汁酸在多发性息肉样腺瘤和/或粘膜内癌中显著升高(P<0.005)。本研究还确定了区分粘膜内癌和健康对照的宏基因组学和代谢组学标记物。本研究人群大且数据多样，并且发现了CRC发展早期阶段的微生物组和代谢组变化，这可能对CRC的病因研究和诊断研究具有重要意义。
论文ID
原名：Metagenomic and metabolomic analyses reveal distinct stage-specific phenotypes of the gut microbiota in colorectal cancer
译名：宏基因组学合并代谢组学分析揭示结直肠癌患者阶段特异性肠道菌群表型
期刊：Nature Medicine
IF：32.621
发表时间：2019年
通信作者：Shinichi Yachida & Takuji Yamada
通信作者单位：日本大阪大学医学研究生院肿瘤基因组信息学系&日本东京工业大学生命科学与技术学院
实验设计
本研究在东京国立癌症中心医院接受全结肠镜检查的受试者中进行，排除有遗传性或疑似遗传性疾病(如家族性腺瘤性息肉病、遗传性非息肉病性大肠癌、微卫星不稳定性高)、炎症性肠病、腹部手术史、粪便样本不足以收集数据的病例。根据受试者结肠镜和组织学结果分为9组：(1)正常(结肠镜检查无明显发现)；(2)少量息肉[最多2个小息肉(<5mm)]；(3)多发性息肉样腺瘤伴低度发育不良(MP)；(4)粘膜内癌(息肉样腺瘤伴高度发育不良)，0期/pTis CRC (S0期)；(5)CRC I期；(6) CRC II期；(7) CRC III期；(8) CRC IV期；(9)正常，有结直肠手术史(HS)。组(1)和(2)合并为健康对照组，CRC I-II期分别合并为SI/II和SIII/IV，共分为6组（健康对照、MP、S0、SI/II、SIII/IV和HS）进行分析。受试者在医院口服肠清剂后立即收集粪便样本并将其冷冻在干冰上。采用鸟枪法为基础的宏基因组学方法和毛细管电泳飞行时间质谱(CE-TOFMS)为基础的代谢组学方法对粪便样本进行研究。本研究共获得616份宏基因组学数据和406份代谢组学数据。
结果
616份宏基因组学数据和406份代谢组学数据的概况如Fig.1所示。富含Bacteroides属的受试者Prevotella属的丰度较低。值得注意的是，616例受试者中有118例(19.2%)的肠道菌群中发现Megamonas属非常丰富(属于10个最丰富的属)，但在剩余受试者肠道中Megamonas属很少检出，提示这是为一种不寻常的人群分布。在过去欧美研究中未曾报道过Megamonas为肠道菌群的优势属，但在中国人群研究中被发现为优势属，这表明该属可能是亚洲人群的特征菌。主成分分析(PCA)在所有受试者(Fig.1b)和251名健康对照者(SFig.3b)中均发现了两个最易变的类，被定义为人类肠型的主要贡献者的Bacteroides和Prevotella。年龄分布存在差异(P=7.80×10−10)，且Prevotella群以男性居多(79.1%)(P=6.82×10−8)。丙酸盐和丁酸盐作为结肠细胞的主要能量来源，是两种含量最丰富的代谢物。PCA显示，除丙酸盐和丁酸盐外，人群中二氢尿嘧啶和尿素含量也有较大的变化(Fig1b)。
Fig.1 粪便样品的宏基因组学和代谢组学总体特征。a, 616例受试者的30个最高丰度细菌属相对丰度(上)和人类基因组比例(中间) [健康对照 (n = 251)，MP (n = 67)，S0 (n = 73)，SI/II (n = 111)，SIII/IV (n = 74)，HS (n = 40)]。406例受试者的代谢物百分比(下) [健康对照 (n = 149)，MP (n = 45)，S0 (n = 30)，SI/II (n = 80)， SIII/IV (n = 68)，HS (n = 34)]。b, 细菌属(n=616，左)和代谢物(n=406，右)的PCA图。PC,主成分。
与健康对照组相比，本研究发现不止SI/II和SIII/IV组，MP和S0组的菌群变化也非常明显。在S0、SI/II和SIII/IV样品中，Firmicutes, Fusobacteria和 Bacteroidetes门的许多菌种均显著增加，且增加程度随着恶性程度的加深而加大。Fusobacteria门的增加菌种出现在至少两个阶段中，而许多来自Firmicutes和Bacteroidetes门的许多菌种都是阶段特异的。大量Proteobacteria门的菌种仅在MP中升高(Fig.2a)。Bifidobacterium属主要在S0中降低。我们注意到两种显著的菌种升高模式(P<0.005)：第一种是从早期到后期阶段均升高，而第二种仅在早期阶段升高。前者主要有 F. nucleatum [例如F. nucleatum ssp. nucleatum (S0, P=7.64×10−5, q=0.0492; SI/II, P=1.47×10−8, q=5.63×10−5; SIII/IV, P=6.93×10−11, q=2.62×10−7)], Solobacterium moorei (S0, P=1.18×10−5, q=0.0381; SI/II, P=0.000601, q=0.1355; SIII/IV; P=5.91×10−5, q=0.0195), Peptostreptococcus stomatis (SI/II, P=4.62×10−6, q=3.22×10−3; SIII/IV, P=1.98×10−10, q=3.75×10−7), Peptostreptococcus anaerobius (SI/II, P=7.57×10−5, q=2.90×10−3; SIII/IV, P=1.83×10−10, q=3.75×10−7), Lactobacillus sanfranciscensis (S0, P=0.000616, q=0.118; SIII/IV, P=0.00328, q=0.101), Parvimonas micra (SI/II, P=1.89×10−5, q=1.04×10–3; SIII/IV, P=6.15×10−13, q=4.66×10−9) 和 Gemella morbillorum (S0, P=0.000257, q=0.0800; SI/II, P=5.62×10−7, q=6.15×10–4; SIII/IV, P=1.79×10−9, q=2.11×10−6)。后者主要有Atopobium parvulum (MP, P=0.00338, q=0.153; S0, P=7.03×10−5, q=0.0492), Actinomyces odontolyticus (S0, P=0.000164, q=0.0636), Desulfovibrio longreachensis (S0, P=0.00164, q=0.188) 和Phascolarctobacterium succinatutens (S0, P=0.00236, q=0.242)。
此外，本研究还发现了与CRC相关的新菌种， Colinsella aerofaciens (P=0.000840, q=0.0544), Dorea longicatena (P=0.000925, q=0.0557), Porphyromonas uenonis (P=0.000439, q=0.0475), Selenomonas sputigena (P=0.00369, q=0.101) 和 Streptococcus anginosus (P=0.00177, q=0.0788)在S III/IV组中显著升高。与过去研究一致，两种丁酸盐生产菌 Lachnospira multipara (S0, P=0.000596, q=0.585; SI/II, P=0.000801, q=0.725; SIII/IV, P=0.000116, q=0.877) 和Eubacterium eligens (S0, P=0.00147, q=0.698)在CRC阶段均显著减少。 而硫化物生产菌则显著升高，包括Desulfovibrio vietnamensis (SIII/IV, P=0.00109, q= 0.0565), D.longreachensis (S0, P=0.00164, q=0.188)和Bilophila wadsworthia
(SIII/IV, P=0.00408, q=0.101)。
胆汁酸、短链脂肪酸、氨基酸和中心碳代谢元素与肠道微生物关系密切而成为人们关注的重点(Fig. 2c)。与健康对照组相比，本研究发现MP中的脱氧胆酸盐(DCA) (P=0.000118, q=0.0503)，S0中的甘胆酸盐(P=0.00100, q=0.0508)和牛磺胆酸盐(P=0.00195, q=0.0655) 浓度显著升高。此外, 支链氨基酸含量[异亮氨酸(S0, P=0.00124, q=0.0508)、亮氨酸(S0, P=0.000371, q=0.0507; SIII/IV, P=0.00314, q=0.0931)、缬氨酸(S0, P=0.000483, q=0.0508)]以及苯基丙氨酸(S0, P=0.000697, q=0.0508)、酪氨酸 (S0, P=0.00136, q=0.0508)、甘氨酸(S0, P=0.00497, q=0.120)和丝氨酸 (SIII/IV, P=0.00178, q=0.0900)水平均显著升高。亮氨酸经细菌发酵产生的支链脂肪酸-异戊酸盐-从S0到SIII/IV逐渐增加(SIII/IV, P=0.00188, q=0.0900)。
由于DCA在MP中显著升高，本研究试图寻找可能与这种代谢物相关的细菌。B. wadsworthia是MP中唯一与DCA显著相关的细菌(Fig. 2d)，二者的相关系数在其他阶段虽为正但无统计学意义。研究证明B. wadsworthia可以生长在含有牛磺胆酸盐的培养基中，而牛磺胆酸盐是DCA前体-胆酸盐-的共轭形式。
考虑到A. parvulum在MP和S0中显著升高，并被报道通过与炎症性肠病患者Streptococcus的高度共现关系构成一个产生H2S的细菌网络中枢，本研究试图检测该细菌与其他菌种丰度之间的相关性。在S0组的属和种水平上，与Atopobium相关的细菌数量均显著增加(Fig. 2e,f)。A. parvulum和A. odontolyticus, S. anginosus、S. moorei和G. morbillorum具有很强的相关性，其相对丰度在S0和/或后面的阶段显著增加。Atopobium在CRC早期的增加表明它可能对产生H2S的细菌群落有很强的影响。
Fig. 2 癌症进展不同阶段的特异性菌群和代谢组特征。a,b,与健康对照组(n=251)相比，四个阶段的[MP (n=67)、S0 (n=73)、SI/II (n=111)和SIII/IV (n=74) ]的细菌丰度显著升高或减少(P<0.005;单侧Mann-Whitney U检验)。 a,与健康对照相比，在四个阶段中显著增加或减少的细菌门分布。与健康对照组相比，对四个阶段中每一阶段显著升高或减少的每一个门(Proteobacteria, Bacteroidetes, Fusobacteria, Firmicute和Actinobacteria)中的菌种数量分别进行计数。在所有阶段数量变化非常小(普遍存在的，绿色)；大多数菌种都表现为一个特定阶段的改变(阶段特定的，红色)或多个特定阶段的改变(相同阶段的，蓝色)。b,系统发育树展示了361个来自Proteobacteria, Bacteroidetes, Fusobacteria, Firmicute和Actinobacteria门的不同丰度的菌种。外圈表示菌种显著升高(橙色)或减少(绿色)。异常升高菌种用红色标记(FDA校正P<0.1，单侧Mann-Whitney U检验)。最内圈显示了各菌种的所有样本相对丰度合计的平均值，其中平均相对丰度低于1×10−6的菌种被排除。箱式图展示了与健康对照组(蓝色圆圈)相比有显著变化(P<0.005)的其他研究报道的癌症相关菌种(绿色圆圈)、丁酸盐生产者(黄色圆圈)、硫化氢生产者（粉色圆圈)或四个宏基因组流程中均新发现的癌症相关物种的相对丰度。每个箱型图的y轴表示相对丰度。每个箱形图中从左到右分别为健康对照、MP、S0、SI/II和SIII/IV。c,与健康对照组(n = 149)比较，四个阶段[MP (n=45)、S0 (n=30)、SI/II (n=80)和SIII/IV (n=68) ]的粪便胆汁酸、支链脂肪酸(branched-chain fatty acid, BCFA)和氨基酸浓度明显升高或降低(P<0.005，单侧Mann-Whitney U检验)。BCAA, branched-chain amino acids支链氨基酸; AAA, aromatic amino acids 芳香氨基酸。d, B. wadsworthia与DCA的关系。MP组B. wadsworthia与DCA的相关系数最高(CC=0.63, P=1.50×10−5, 采用渐近t近似计算)。e, A. parvulum的属网络分析。在健康对照组(n=251)、MP (n=67)、S0 (n=73)、SI/II(n=111)和SIII/IV (n=74)中分别构建属相关网络。总共使用了丰度>1×10−4、至少与其中一个阶段的Spearman相关系数>0.4的22个属。节点大小与属的丰度成正比，线段宽度与相关强度成正比。f,各组中与A. parvulum相关的菌种相关系数。展示了丰度>1×10−5和Spearman相关系数>0.5的菌种。红色表示的物种已在b中展示。显著变化(升高或降低)如下表示：+++，升高P<0.005；++，升高P<0.01；+，升高P<0.05;---， 降低P<0.005；--，降低P<0.01；-，降低P<0.05。方框表示25-75百分位数，黑线表示中位数，延伸线表示1.5×四分位范围内的最大值和最小值。
与健康对照相比，1243个KEGG的直系同源基因(KO基因)在至少一个阶段中出现显著升高(P<0.005)，96个出现显著降低(P<0.005)。从S0组开始，粪便中氨基酸浓度就有了明显变化(Fig.2c)，因此，本研究检测微生物基因丰度以探究微生物在氨基酸代谢中的作用(Fig.3a)。
基因丰度的变化按代谢通路展示(Fig.3a和SFig.8b)。在丰度差异最大的通路中，本研究发现芳香氨基酸代谢和产生硫化物的通路与CRCs有关。苯丙氨酸和酪氨酸生物合成相关基因显著升高，其中以pheC (S0, P=1.94×10−5, q=0.0297)作为区分S0与健康对照的最高评分指标(Fig.4b和SFig.9)。在分解代谢通路中，参与苯丙氨酸降解产生有毒的苯乙酸盐的基因主要在MP升高。参与色氨酸生物合成的基因在SIII/IV中显著减少(P<0.005)。异化硫酸盐还原酶亚单位A (dsrA)主要负责产生具有基因毒性的硫化氢，而本研究发现dsrA在SIII/IV中显著升高(P=0.00499, q=0.0729) (Fig.3b)。过去研究发现dsrA在许多硫酸盐还原细菌中具有活性，例如Desulfovibrio spp.，而本研究发现Desulfovibrio piger在SIII/IV中显著升高(P=0.0178, q=0.226)。
大多数S0病变可以通过内窥镜方法治愈，并且存在很长的窗口期可以被及时检测发现。为了探讨肠道宏基因组和代谢组参数作为诊断标志物的潜力，本研究分别构建了随机森林分类器和LASSO logistic回归分类器对健康对照和S0、SIII/IV期病例进行判别。共构建了四种模型，分别为仅菌种、仅KO基因、仅代谢物数和三者结合。比较四种模型的分类潜力发现，组合模型在S0和SIII/IV分类上都优于单个模型(Fig.4b,c)。随机森林分类判别S0和SIII/IV CRC患者的ROC曲线下的面积(AUC)分别为0.78和0.85。
S0分类中，首要特征主要是KO基因，包括编码环己二烯脱水酶的pheC。其他特征包括D. longreachensis, S. moorei、亮氨酸、缬氨酸、苯丙氨酸和琥珀酸盐(Fig. 4b)，这些特征的分布被检测到存在差异(Fig. 2b,c)。SIII/IV分类的首要特征是口腔厌氧菌，例如已经被鉴定为CRCs的标志细菌的P. micra,P. stomatis, F. nucleatum和P. anaerobius (Fig. 4b)。
本研究数据包括了28例CRC患者(SI/II和SIII/IV)的手术治疗前和术后1年左右的宏基因组数据。在Fig.2b中所示的22个菌种中，患者切除肿瘤后P. stomatis, P. anaerobius, P. micra, P. uenonis和D. longicatena的相对丰度显著降低(Fig.4d,e)。与HS组粪便样本进行比较上述5个细菌的含量没有发现显著差异(Fig.4f)。本研究得到的主要结果汇总如Fig.4a所示。
Fig 3 KEGG通路模块和KO基因中CRC相关细菌基因的变化。a,b,与健康对照组(n=251)相比，四个阶段的[MP (n=67)、S0 (n=73)、SI/II (n=111)和SIII/IV (n=74) ]的细菌丰度显著升高或减少(P<0.005;单侧Mann-Whitney U检验)。a, 在四个阶段中至少一个阶段存在显著差异的参与氨基酸代谢和代表性微生物代谢(如甲烷代谢、硫代谢和芳香族降解)的KO基因相对丰度热图。展示患病率≥5%的KO基因(在576名受试者中超过5%检测到的KO基因)。显著变化(升高或降低)如下表示：+++，升高P<0.005；++，升高P<0.01；+，升高P<0.05;---， 降低P<0.005；--，降低P<0.01；-，降低P<0.05。b,在KEGG通路图基础上修正的代谢通路模块中展示a图中出的代表性KO基因：'缬氨酸、亮氨酸和异亮氨酸生物合成’ '赖氨酸降解’ '酪氨酸代谢’ '苯丙氨酸代谢’ '苯丙氨酸、酪氨酸和色氨酸生物合成’ '甲烷代谢’ '硫代谢’和'苯甲酸降解’。通路中的每个框表示一个KO基因，并用红色表示升高、蓝色表示降低。条形图显示了该KO基因分别在五组(从左至右分别为健康组(H)、MP组、S0组、SI/II组和SIII/IV组)的相对丰度平均值，并按其大小着色。每个圆圈表示编码该KO基因的一种细菌，同一细菌排在一行并在左侧以细菌名称的三个字母代码命名。(例如，'亮氨酸生物合成’健康对照组中编码leuC最丰富的三种细菌为pru、bvu 和bsa，其中pru代表Prevotella ruminicola, bvu代表Bacteroides vulgatus。)圆圈的大小和颜色与细菌基因的相对丰度成正比。每个通路中的点代表中间代谢产物。APS, adenosine 5'-phosphosulfate腺苷5'-磷酸硫酸盐；PASP, 3'-phosphoadenosine 5'-phosphosulfate 3'-磷酸腺苷-5'-磷酰硫酸。
Fig. 4多步骤CRC进展过程中的微生物动力学及其诊断潜力。a,多步骤CRC进展过程中的主要微生物和代谢组改变。b,c,采用宏基因组和代谢组标志物数据，基于菌种(红色)、KO基因(蓝色)、代谢物(黑)和三个特性组合(绿色)构建随机森林识别分类模型，判别S0 (n = 27，左)和SIII/IV (n = 54，右) CRC患者与健康对照(n=127)。对于S0分类，单独模型分别以29个菌种、16个KO基因和24代谢物为特征。对于SIII/IV分类，单独模型分别以55个菌种、5个KO基因和62个代谢物为特征。在组合模型中，菌种、KO基因和代谢物特征分别从单独模型中选择。GABA,γ-aminobutyric-acid；KO, KEGG orthology gene KEGG直系同源基因。x轴表示每个测试中特性对模型的贡献百分比 (参见方法)。方框表示25-75百分位数，黑线表示中位数，延伸线表示1.5×四分位范围内的最大值和最小值。与健康对照组相比，S0或SIII/IV中表达过度用红色方框表示，表达不足用淡蓝色表示，无显著变化用灰色表示 (P<0.005;单侧Mann-Whitney U检验)。采用10次随机10倍交叉验证对每个模型分类器AUCs的性能进行评价。d,手术前后细菌相对丰度比较(n=28)。x轴表示对数变换后的表达倍数变化，y轴表示单侧Wilcoxon符号秩检验的P值。水平虚线表示P值为0.005。圆圈的大小表明每个菌种在术前和术后的平均丰度。Fig.2中讨论的在过去报道的CRCs中增加或减少的菌种，如丁酸盐生产者、H2S生产者、其他队列中报道的癌症相关菌种，或本研究中新发现的与CRCs相关的升高或减少的菌种分别用红色(增加)和蓝色(减少)标出。e,与28例SI/II/III CRCs患者术前比较，术后5个菌种(D. longicatena, P. micra, P. uenonis, P. anaerobius和P. stomatis)的相对丰度均显著降低(P<0.005;单侧Wilcoxon符号秩检验)。方框表示25-75百分位数，黑线表示中位数，延伸线表示1.5×四分位范围内的最大值和最小值，圆点表示异常值。增加和减少分别用红色和蓝色表示。f, 无法取得手术前粪便样本的HS样本(n=40)与健康对照组(n=251)比较上述相同的5个菌种相对丰度。
讨论
本研究通过对肠道生态系统与多阶段肿瘤发生之间关系的研究，获得了CRC中微生物和微生物衍生代谢产物的信息。研究结果表明，除了更严重的阶段外，MP和S0的微生物组和代谢组已经发生了转变。不同阶段的转变方式也不同。本研究发现了两种升高模式：一种是从早期开始持续升高，而另一种仅在早期升高。考虑到肠道菌群状态的变化可能使个体更易进展为CRC，本研究的主要焦点后一种转变模式。特别地，本研究结果发现S0的F. nucleatum和S. moorei丰度升高，这可能表明这些菌种除了已知的与晚期CRC有关外，对肿瘤发生的初始事件也有贡献。
值得注意的是，A. parvulum和A. odontolyticus仅在MP和/或S0中显著增加。网络分析表明，这两个物种在S0中同时出现，并且A. parvulum和已知的产生H2S的Streptococcus spp.有很强的相关性。炎症性肠病患者的菌群分析已经报告过，A. parvulum通过与Streptococcus高度共现从而构成一个产生H2S的细菌网络中枢。A. odontolyticus常被发现存在于健康人的口腔和胃肠道中，特别是在牙齿表面形成生物膜方面的Actinomyces的主要种类之一。虽然样本量较小，但既往有报道曾发现腺瘤癌患者粪便中存在A. odontolyticus。进一步研究阐明这些细菌促进肿瘤形成的确切机制将是很有必要的。
MP患者的DCA浓度显著升高。而众所周知，DCA会导致DNA损伤和突变增加。在动物研究中，添加胆汁酸可导致胃肠道肿瘤的发生率升高。由胆汁刺激生长的B.wadsworthia是目前的研究中唯一一个与DCA显著相关的细菌(Fig. 2d)。S0患者的共轭胆汁酸(牛磺胆酸和甘胆酸)浓度显著升高。问卷调查还显示，S0患者的B.wadsworthia与膳食蛋白(P=0.00278)和肉类(P=0.00248)的摄入量呈正相关(SFig.10)。作为Desulfovibrio近亲的B.wadsworthia已被研究发现会引起炎症，虽然经常在菌群失调的文章中被讨论，但其与致癌的关系尚未被深入研究。虽然这些微生物是肠道生态系统的正常组成部分，但结直肠中细菌及其代谢产物的过量仍可能导致炎症和DNA损伤。
本研究应考虑以下的限制性。首先，虽然本研究是一个CRC的大队列，但未来仍需要别的队列对结果进行验证。其次，本研究没有确定粪便样本中的总细胞数，最近的研究报告显示，在某些疾病中微生物负荷是观察到的菌群变化的关键驱动因素。绝对丰度而非相对丰度可能是研究多步骤CRC癌变更好的指标。第三，虽然本研究的采样方法(即开始口服肠清剂后立即收集第一次排便的粪便样本)似乎适用于收集和冷冻在医院接受结肠镜检查的受试者的样本，但尚缺乏类似的研究报告进行对比。此外，肠清剂对CRC患者代谢组数据的影响仍有待研究。因此，需要进一步的研究来验证采样方案。
根据目前的研究，研究者尚不能明确参与腺瘤形成之前阶段的任何潜在微生物，以及微生物组和/或代谢组与肿瘤之间更详细的因果关系。因此，研究者正在前瞻性地从定期接受结肠镜检查的个体中收集粪便和组织活检样本，用于将来微生物组的纵向分析。此外，阐明CRC个体患者肠道微生物群与肿瘤分子特征之间的关系，将有助于理解微生物群在CRC发生中起的作用。本研究排除有遗传性或疑似遗传性疾病的病例；并且腺瘤局限于传统结直肠腺瘤，不包括锯齿状病变。最近，有报道称后者可能与组织细菌有关。从遗传性或疑似遗传性疾病患者和锯齿状病变患者的粪便和/或组织样本中提取的宏基因组和代谢组学数据可能能够阐明CRC形成的其他方面。
这些或许也适合你哦👇