综述 | Nature 子刊：微生物研究的简单动物模型
编译：红霞，编辑：十九、江舜尧。
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通过高通量测序技术研究微生物的分类特性和功能特性使得动物微生物的研究被认为是一个年轻的学科。在过去的几十年间，研究者们揭示微生物生物学与代谢、免疫、精神疾病之间的联系。微生物组学也是一个生物医学学科，以人的微生物为研究对象，以小鼠为实验材料进行实验研究。简单的动物模型对于理解动物微生物组具有重要作用，使用简单的无脊椎动物和低脊椎动物可以进行复杂的实验设计，三种传统的生物学模型：果蝇、斑马鱼、线虫受到越来越多的关注，这些模型成功地应用于研究动物发育、神经生物学、免疫功能的基本过程。近年来，也有其他动物模型用于微生物组的研究，如：蜜蜂、水蛭、鱿鱼等。
论文ID
原名：Simple animal models for microbiome research
译名：微生物研究的简单动物模型
期刊：Nature Reviews
IF：22.49
发表时间：2019年
通讯作者：Angela E. Douglas
作者单位：Cornell University（康奈尔大学）
文章结构
综述内容
1微生物组研究的动物模型
1.1简单的动物模型
果蝇、线虫、斑马鱼（图1）这三种简单的动物模型，已有标准的实验室规程和基因操作工具，微生物组学研究可以与动物的免疫、营养、行为等方面的信息联系。最重要的是，这些传统的模型适用于动物-微生物相互作用实验分析的核心程序：获得无菌寄主（即无微生物区系），再与标准化微生物相结合，产生无菌动物。
通过卵的表面灭菌，可以产生大量的无菌寄主，通常在无菌培养皿和试管中饲养。无菌果蝇可以多次传代，无菌的斑马鱼与无菌线虫只限于幼体。线虫需要细菌才能持续生长和发育，无菌斑马鱼的长期试验需要严格的程序来排除微生物。
斑马鱼幼虫和线虫是透明的，可以随时看到肠道中荧光标记的微生物。果蝇和线虫微生物群实验需要考虑微生物作为食物的问题。因为这些宿主是微生物，即肠道中的许多微生物被作为食物。果蝇和线虫的天然食物主要由微生物组成。在果蝇和线虫的许多微生物群实验的设计中，考虑宿主与活微生物和食物微生物的相互作用是非常重要的。
1.2微生物研究的替代动物模型
2影响微生物组成的因素
2.1微生物组成的决定因素
大多数动物肠道或外表面相关的微生物群的分类组成是动态变化的，但宿主与寄主间的变化机制并不清楚。对单一微生物群的广泛研究确定了寄主对微生物群组成的影响，主要由免疫效应与其他的生物活性分子介导的。目前，研究表明，果蝇肠道细菌类群的丰富程度受微生物间相互作用的影响，特别是不动杆菌和乳酸菌。研究表明，乳酸菌属成员促进了果蝇中不动杆菌种类的丰富度。
在果蝇和其他简单的动物模型研究表明，寄主控制、微生物相互作用不能很好的解释宿主在微生物组成上的巨大差异。微生物的变化是动态的，换句话说，决定微生物群组成很大程度上取决于于微生物区系或宿主的特性。微生物群落聚集的决定因素包括：宿主传播动力学和外部环境中的微生物种群形成过程。这些结果完全符合哺乳动物研究的证据，即微生物组分可以通过群体互动来预测，例如在自由放养狒狒、黑猩猩和人类。对简单动物模型的深入持续的研究，有望阐明这些过程。
2.2微生物群和动物特征
简单的动物模型是探究、理解微生物群组成与寄主特征之间关系的方法。通过对具有不同微生物类群的普通动物、无菌动物和无菌动物寄主性状的比较，可以推断出两者之间的因果关系。此外，这些模型适合于复杂的实验设计和复杂的基因筛选，而实验进化研究能够分析宿主-微生物群相互作用的过程和最终结果。研究表明，宿主-微生物群相互作用通过生物化学作用介导的，从微生物细胞中释放生物活性分子（代谢物、蛋白质、脂质和小RNA）起作用，尽管不能排除生物机械力（例如，由微生物生物膜施加的力）和电效应起作用的可能性。一些微生物代谢产物直接促进宿主新陈代谢和营养。微生物间相互作用是微生物群影响寄主性状的因素。微生物群与寄主特征的相关研究表明，这些相互作用是普遍存在的，而且与环境密切相关。简单的动物模型更适合于设计复杂的实验，来研究此种复杂现象。广泛的研究表明，微生物区系的存在和组成对寄主的生长、繁殖和寿命有着重要的影响，随着寄主基因型和生理条件、饮食、温度等因素的变化，微生物区系的存在和组成对寄主的生长、繁殖和寿命有着重要的影响。
3微生物对寄主的影响
3.1免疫系统
微生物群对动物免疫功能影响的证据有两种。首先，与常规动物相比，无菌动物免疫效应基因的表达减少，对微生物病原体的敏感性提高。其次，动物宿主的免疫应答随微生物组成的不同而不同；某些微生物类群能促进炎症和疾病，而其他微生物类群提高免疫耐受和保护宿主健康。目前，研究者的兴趣主要在寻找与宿主免疫系统相互作用的新的生物活性分子，这些分子与免疫有关。简单动物模型对于识别微生物免疫调节分子和研究其作用机制是有重要作用，特别是在与单一微生物类群相结合的情况下。然而，由于无脊椎动物缺乏，所以研究结果不能精确地应用于哺乳动物。斑马鱼的适应性免疫系统和适应性免疫在大多数微生物群研究中没有得到发展。现在已经建立了研究微生物群如何促进线虫对病原体的免疫反应的研究方案。在斑马鱼和鱿鱼模型中，研究了肠道微生物群与细胞免疫系统之间的相互作用。斑马鱼的是一类先天免疫细胞，即中性粒细胞，它介导了炎症反应。
3.2新陈代谢
简单的动物模型对研究肠道微生物与代谢性疾病之间的关系具有重要作用，特别是与高脂或高糖饮食引起的代谢综合征（肥胖、糖尿病和心血管疾病）。果蝇的肠道微生物群对肥胖有保护作用，有证据表明，醋酸杆菌能降低果蝇的脂肪含量，特别是在富含糖的食物中。两个代谢过程已经被确定：一是细菌对糖的消耗；二是细菌释放了短链脂肪酸乙酸，通过增加肽类激素的分泌来促进脂肪的分解。建立果蝇的肥胖模型，研究微生物与代谢的关系，通过对果蝇微生物效应的直接相关性研究微生物短链脂肪酸在降低体重增加和促进小鼠和人的葡萄糖稳态方面的贡献。然而，需要考虑果蝇与哺乳动物的不同，肠道微生物代谢果蝇体内能量，无菌小鼠则是通过小肠对脂肪进行消化的。无菌斑马鱼幼虫在消化脂肪方面表现出一定的功能障碍，而无菌果蝇则相反，肠道上皮中脂质负荷过多。研究不同因素间的差异，有助于对机制的全面理解。简单的动物模型也有助于理解微生物组分、饮食和宿主代谢健康之间的关系。
3.3神经生物学与行为
微生物群对动物行为的影响研究体现在微生物疗法在治疗人类神经发育和神经退行性疾病以及精神疾病方面的潜力。研究主要集中在肠道微生物群上，预测肠道微生物释放的代谢物可能影响肠道神经系统或改变大脑功能。简单的动物模型、高通量测序、遗传机制和生化分析等手段将用于此研究。肠道微生物群能够治疗老鼠、斑马鱼、果蝇的多动症。在果蝇中，多动症与大脑中章鱼胺能神经元（octopaminergic neurons）的激活有关，并被短乳杆菌（Lactobacillus brevis）肠道菌所抑制。令人惊讶的是，短乳杆菌（Lactobacillus brevis）中的生物活性分子不是一种小的代谢物，而是一种糖-转换酶（木糖异构酶），它主要降低昆虫血糖、海藻糖。
4前景展望
如何最有效地使用简单的动物模型来促进微生物群的研究？这些模型的优点是易于揭示基本的机制。正如本综述所描述的，模型动物能够证明微生物群与寄主之间的相互作用，阐明个体微生物和微生物群落影响宿主免疫反应和代谢健康的多种方式，并提供简单的检测方法来研究微生物群对动物行为的影响。简单的动物模型也可以用于研究分子和细胞机制研究，然而在对人类微生物群做解释时需要谨慎，因为模型动物与人体有区别。另一个与使用简单动物模型有关的重要问题是：什么是最适合使用的模型物种？除了在本综述中考虑的物种，其他物种的研究可以对我们理解动物-微生物群相互作用具有重要意义。预计在未来几年中，关于动物-微生物群相互作用基础的许多重大发现将来自于对传统简单动物模型的研究。
点评
在此综述中，首先对微生物研究的简单动物模型进行了概述，包括其作为模型的优点和限制。然后，研究了这些模型对微生物组学研究的两大主题的贡献，包括塑造微生物的分类组成以及微生物群和个体微生物类群如何影响宿主性状，特别是对宿主的代谢和免疫的影响。简单的动物模型能够更好的揭示微生物与寄主相互作用的机制，对于治疗疾病，理解微生物对寄主的影响具有重要意义。
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