阿司匹林相关消化道出血一例
随着社会经济发展和人们生活方式的改变，中国疾病谱也发生着变化，心脑血管疾病的发病率、致残率及致死率逐渐上升。近年来，大量循证证据显示，抗血小板药物对血栓栓塞性疾病的 1 级和 2 级预防有一定益处，故目前小剂量阿司匹林（75-325 mg）被广泛用于冠状动脉粥样硬化性心脏病（简称冠心病）、脑血管疾病和外周动脉疾病，尤其是对于急性冠脉综合征（ACS）和置入药物洗脱支架患者，更强调双重抗血小板治疗（阿司匹林 + 氯吡格雷）的重要。但在抗血小板的同时，阿司匹林可抑制环氧合酶从而造成消化道黏膜损伤，导致消化道溃疡形成和出血。故临床医生应重视阿司匹林相关消化道不良反应的表现、处理及预防，在使心脑血管疾病患者从抗血小板治疗中获益的同时最大限度降低出血风险。
本文通过 1 例阿司匹林相关消化道出血病例，讨论了阿司匹林消化道不良反应的发生和处理。
病历摘要
患者男性，70 岁，因“间断腹痛半个月，呕血、黑便 2 次”入院。
现病史 半个月前患者开始间断出现脐周隐痛，每次持续 1 小时，疲劳及饥饿时加重，与进食无明显关系，伴间断黑便，未诊治。入院前 6 小时于午餐后再次出现脐周隐痛，随即呕吐咖啡色胃内容物，伴头晕、乏力和意识丧失，约数分钟后意识恢复，出现排血便，量多。至急诊后再次呕血伴排血便 1 次，量多，生命体征尚稳定，查血红蛋白 97 g/L，尿素氮 15 mmol/L，余生化检查未见异常。急诊给予奥美拉唑（洛赛克）和奥曲肽（善宁）等抑酸、止血和补液治疗后，患者情况好转，转入病房。
既往史 18 年前患十二指肠溃疡，长期服用奥美拉唑。14 年前因并发溃疡出血及幽门梗阻行胃大部分切除术，术后未定期复查。10 年前患高血压，除服用降压药外开始长期服用阿司匹林。
入院诊断 上消化道出血，十二指肠溃疡出血、幽门梗阻并胃大部切除术后，高血压病 3 级、极高危组。
入院后治疗 予心电监护、急查血型和开放中心静脉通道、禁食、液体复苏和继续奥美拉唑和奥曲肽等抑酸与止血治疗，并监测血红蛋白、尿素氮及患者生命体征。此外，考虑患者消化道出血可能与长期服用阿司匹林相关，故停用此药。
经上述治疗，患者于入院 24 小时内仍再发呕血和黑便，并出现烦躁、谵妄及血压下降等休克表现。因出血量大，故在积极药物治疗及输血补液的同时直接予动脉造影检查，术中发现吻合口处小动脉出血，栓塞治疗效果不佳。急诊开腹探查，术中发现吻合口近空肠端两个溃疡活动性出血，切除部分胃及吻合口处部分空肠。术后患者消化道出血停止，一般情况逐渐恢复。
临床思路
目前，我国虽无小剂量阿司匹林使用情况的大规模流行病学调查资料，但使用该药后出现消化道出血的情况并不少见。有研究显示，阿司匹林可使消化道损伤风险增加 2~4 倍，特别是在抗血小板药物联用时，消化道出血发生率显著升高。随访经皮冠脉介入治疗（PCI）术后双重抗血小板治疗的老年患者 3 个月后，结果显示，90％的患者至少存在 1 种消化道损伤。
为何阿司匹林会造成消化道损伤甚至出血？
其致病机制为：①阿司匹林直接作用于胃黏膜的磷脂层，破坏胃黏膜的疏水保护屏障；在胃内崩解使白三烯等细胞毒性物质释放增多，进而刺激并损伤胃黏膜和肠黏膜屏障；②前列腺素（PG）增加胃黏膜血流量、刺激黏液和碳酸氢盐的合成及分泌并促进上皮细胞增生，阿司匹林抑制环氧合酶（COX）使 PG 生成减少，故 PG 的保护作用被削弱，最终造成消化道黏膜损伤。
在本病例中，患者曾患消化道溃疡并行手术治疗，有溃疡再发的危险因素，同时长期服用阿司匹林，存在损伤胃肠黏膜的因素，使黏膜保护作用减低，导致吻合口溃疡伴出血。
是否所有患者服用阿司匹林后都会出现消化道出血？
要解答这个问题，就须了解阿司匹林致消化道出血的高危因素。
在《抗血小板药物消化道损伤的预防和治疗中国专家共识》（简称《共识》）中已明确：＞65 岁、有消化道溃疡或出血病史、合并幽门螺杆菌（Hp）感染、联合抗血小板或抗凝治疗、联合使用非类固醇类抗炎药（NSAID）及使用糖皮质激素类药物治疗的患者是高危人群。故当心脑血管疾病患者须长期服用阿司匹林时，应根据该患者是否存在出血的高危因素来评价其消化道损伤或出血风险。
本例患者＞65 岁，既往有消化道溃疡及出血病史，故为阿司匹林相关消化道出血的高危人群。
如何最大程度降低高危人群发生阿司匹林相关消化道出血风险？
餐后服用阿司匹林、使用阿司匹林肠溶片及服药期间减少刺激性食物的摄入等措施均可减轻消化道的局部刺激反应，但并不能减轻其全身性抑制 COX-1 从而使 PG 减少的作用。
同时，没有临床证据表明肠溶或泡腾剂剂型可显著降低阿司匹林消化道损伤风险。故要最大程度地预防该损伤的发生，还须临床医师以标准化流程对患者进行评估和筛查。
·严格明确患者是否有使用阿司匹林等抗血小板药的适应证，包括预防动脉血栓形成，如不稳定性心绞痛、急性心肌梗死和缺血性脑卒中等。
·识别消化道出血的高危人群。
·合理应用抗血栓药，尽量避免联合用药，尤其是对于高危人群，并将药物调整至最低有效剂量（如阿司匹林 75~100 mg/d，氯吡格雷 75 mg/d），抗凝治疗者凝血酶原国际标准化比值（INR）须达到 2.0。
·对于既往有消化道溃疡病史或出现了并发症者，须检测 Hp，若为阳性则进行根除 Hp 治疗。
·无消化道溃疡病史且使用双联抗血小板药物的患者、需联合抗凝治疗者或存在＞1 项危险因素者，均需质子泵抑制剂（PPI）或黏膜保护剂（米索前列醇）保护治疗。有研究显示，PPI 可显著降低服用阿司匹林或氯吡格雷者的消化道损伤发生率。
本患者在服用阿司匹林前应先在门诊明确以下几个问题：①请心内科医生明确其是否须长期服用阿司匹林；②检测 Hp，如为阳性则行根除 Hp 治疗；③因其＞65 岁，且既往有消化道溃疡及出血史，故为使用阿司匹林再出血的高危人群，若处方阿司匹林，则同时应予 PPI 保护治疗。
因阿司匹林相关消化道损伤的初期临床表现不典型，易被忽视，而发生消化道出血后又相当危险，故须重视长期服用阿司匹林者（特别是高危患者）的哪些症状和体征？
须注意的常见症状包括恶心、呕吐、上腹不适或疼痛、腹泻、呕血和黑便等。
阿司匹林常所致病变有食管炎、消化道糜烂、溃疡和威胁生命的消化道出血及穿孔。
阿司匹林所致溃疡的特点为：有使用该药史；老年人多见；多为无痛性；易发出血及穿孔。
在本病例中，患者于住院前半月即出现腹痛和黑便等症状，但均未引起重视，直至消化道损伤加重出现严重的消化道出血才就诊，此时患者病情已非常严重。
长期服用阿司匹林出现消化道损伤后的处理措施
急性出血如何治疗？
根据《共识》，总的处理原则是权衡患者的获益和风险，以决定是否停用抗血小板药物，同时大剂量静脉应用 PPI，必要时输血或内镜下止血。急性或严重出血者须暂时停药。经积极治疗仍不能控制的严重出血，应考虑介入或外科治疗。
是否停用阿司匹林？
这须根据消化道损伤程度和心脑血管疾病风险行个体化评价。
如果患者仅仅表现为消化不良，可不停药并给予抑酸药和胃黏膜保护剂；如果患者发生活动性出血，常须停药至出血停止；如果消化道损伤不严重，如仅有胃窦黏膜糜烂和陈旧出血点，而心脑血管事件却为高危状态，则不建议停用阿司匹林等抗血小板药物。
对于 ACS、置入裸金属支架 3 个月内或置入药物涂层支架 1 年内的患者，也建议继续双重抗血小板治疗；发生严重的消化道出血威胁生命时或须停用所有抗凝和抗血小板药。
此患者入院时无严重的心脑血管基础疾病，同时存在活动性消化道出血，故应停用阿司匹林，并予抑酸与止血治疗。
何时恢复用药？
应先判断患者是否还具有服用阿司匹林等抗血小板药物的适应证，同时还要注意患者是否存在使用阿司匹林的禁忌证（该药的禁忌症包括血友病、对阿司匹林过敏、血小板减少、控制较差的高血压和活动性溃疡等）。总之，在决定是否可恢复用药时一定要慎重。
对于无适应证者，服用阿司匹林的风险大于收益，应停用该药；对于心脑血管事件高危患者，有小规模研究显示，在内镜下止血和 PPI 治疗 24 小时后，继续服用阿司匹林者虽再出血风险稍高，但总死亡率降低，而停药者心脑血管事件发生率增高，故对于服用阿司匹林获益大于风险者，须在出血停止后严密监测 24 小时确认无再发出血后继续给予阿司匹林治疗，不建议更换为氯吡格雷，但须与 PPI 联用，并应更密切地监测出血复发。
消化道损伤怎样处理？
选择 PPI 或黏膜保护剂（米索前列醇）进行个体化治疗是必须的，其中 PPI 是预防和治疗阿司匹林相关消化道损伤的首选药物种类。
本例患者发生消化道活动性出血后，予以积极的液体复苏、输血和大剂量 PPI 静脉泵入等内科治疗。若情况允许，应在入院 24~48 小时内行急诊内镜检查及镜下止血治疗。本文患者情况危急，不能配合内镜治疗，遂直接予以介入及外科治疗，最终切除出血病灶。
小结
阿司匹林是心脑血管疾病患者长期抗栓治疗的一线用药。阿司匹林相关消化道出血在长期服用该药的患者中并不少见。故对于有适应证的患者应坚持长期抗血小板治疗，同时采取适当措施避免和减少消化道损伤的发生。
阿司匹林导致消化道损伤的严重程度与剂量相关，但即使小剂量的阿司匹林也可导致黏膜损伤。长期使用的最佳剂量为 75~100 mg/d，不同剂型阿司匹林发生消化性溃疡与出血风险无显著差异。
对于长期服用抗血小板药物的高危人群应行 Hp 筛查并根除 Hp，可联用 PPl 或黏膜保护剂（米索前列醇）进行防治。
发生消化道损伤后是否停用抗血小板药须平衡患者血栓栓塞和出血风险。
对于阿司匹林致溃疡或出血患者，不建议氯吡格雷替代阿司匹林治疗，建议给予阿司匹林联合 PPI 治疗。
临床医生和患者均须监测长期服用阿司匹林等抗血小板药物引起的消化道损伤，注意有无黑便，定期行大便潜血检查，以使患者真正从阿司匹林中获益。
编辑： 玲