奥希替尼耐药后免疫治疗+化疗获益大吗？
EGFR突变通常不宜免疫治疗，但靶向药难免耐药，尤其当第三代靶向药奥希替尼耐药后患者治疗选择就不多了。先前的一些研究提示靶向药耐药的EGFR突变患者单药免疫治疗疗效不佳，那么联合化疗能否提高疗效？欧洲肺癌大会（ELCC2021）报道一项斯坦福大学的小型回顾性研究显示奥希替尼耐药患者接受免疫治疗+化疗的总生存期与化疗或化疗+贝伐珠单抗无显著差异。
奥希替尼耐药后免疫+化疗生存期10.9个月
研究纳入75例在斯坦福大学附属癌症中心治疗的奥希替尼耐药患者，这些患者均未接受过化疗、免疫治疗和贝伐珠单抗治疗，但纳入了仍继续接受奥希替尼治疗（多数为控制脑转移）的患者。
有29例患者接受单纯化疗，12例患者接受免疫治疗+化疗，34例接受化疗+贝伐珠单抗。三组患者的基线特征如下：
图一 患者基线特征
总的来说接受免疫治疗+化疗的患者更年轻、男性更多、身体状态更好、EGFR 19del突变比例更高，更多患者接受一线奥希替尼治疗，脑转比例更低，但有更高比例肝转移。
结果化疗组的中位治疗持续时间（duration on treatment，DOT）为3.9个月，免疫治疗+化疗组的中位DOT为5.2个月，化疗+贝伐珠单抗组的中位DOT为5.8个月，三组之间差异无统计学意义，p = 0.17。
化疗组的中位总生存期（OS）为10.6个月，免疫治疗+化疗组的中位OS为10.9个月，化疗+贝伐珠单抗组的中位OS为13.9个月，三组之间差异无统计学意义，p = 0.29。
斯坦福大学的回顾性研究显示免疫治疗+化疗治疗奥希替尼耐药患者疗效并不优于化疗或化疗+贝伐珠单抗，真的是这样吗？
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脑转移耐药患者免疫+化疗要慎重
斯坦福大学回顾性研究结果我们要慎重解读，因为研究纳入的病例比较少，而且患者基线状态不太均衡，这都可能会导致结果偏差。
值得注意的是纳入研究的患者超过一半有脑转移，研究也并不排除继续应用奥希替尼的患者，因临床上有不少患者是脑转没进展，而身体其他部位进展，这个时候医生可能会让患者继续使用奥希替尼控制脑转，同时通过化疗控制进展的病灶。
但是当选择免疫治疗+化疗时，继续奥希替尼治疗控制脑转移就有更多严重不良反应的风险了，因此脑转稳定的患者需要权衡停用奥希替尼是否会导致脑转病灶的明显进展。如果不停用奥希替尼，就只能先不用免疫治疗，那斯坦福大学的研究似乎能派个定心丸：那些没接受免疫治疗的患者，即使有更高比例的脑转移，生存获益也不劣于免疫治疗+化疗。
靶向药耐药后免疫治疗+化疗能否带来显著的生存获益仍需更大样本量的随机对照研究验证。
参考资料
1.M. White et al. 141P - Chemotherapy with or without immunotherapy or bevacizumab for EGFR-mutated lung cancer after progression on osimertinib.ELCC 2021.
2.Chemotherapy Plus Immunotherapy Shows No Benefit Following Osimertinib in EGFR+ NSCLC.
https://www.onclive.com/view/chemotherapy-plus-immunotherapy-shows-no-benefit-following-osimertinib-in-egfr-nsclc