每周一个全合成（2）

中华文化博大精深，番石榴作为一味著名的中药解痉止泻、抗菌防癌。(+)-Psiguadial B就是从番石榴叶中提取的一种化学物质，具有抑制肝癌细胞增殖的功能。这里我们将介绍Reisman小组在2016年进行的全合成工作。

在逆合成分析中,[4,3,1]桥环并反式四元环的结构是此合成的难点，实验组人员决定利用Pd催化的sp3C-H活化以及烯烃复分解完成该环构筑。下面让我们看看具体合成路线：

第一步四元环构筑，反应通过光照下的Wolff重排产生活性烯酮，随后在手性碱的作用下，8-氨基喹啉进攻羰基得到烯醇负离子，该离子与手性碱共轭酸结合时产生手性选择。

接下来，到了关键的双手性中心构筑环节，在诱导基团的螯合诱导下，Pd试剂顺利将诱导基团同侧氢活化，完成偶联。

随后通过锆氢化将酰胺转化为醛，再在碱催化下实现向稳定的反式产物转化的差向异构化。此处提前保护羰基的作用就体现了，一方面防止了羰基与醛基缩合，另一方面防止了四元环与六元环连接处由于羰基烯醇式互变导致的手性变化。最后wittig反应将羰基转化为双键。

现在，合成最困难的时段已经度过，进入了老生常谈的步骤。12在Cu(Ⅰ)-手性膦配体催化下完成不对称Michael加成反应生成4，随后4与16羟醛缩合引入芳基得到17。在下一步中用乙烯基锂1,2加成以并不优异的产率得到18，对18使用烯烃复分解搭建起桥环。不对称氢化引入C9位手性中心后Cu(Ⅰ)催化分子内O-芳基化完成环系骨架的构筑。

在C’位引入苯基采取了1985年发现的反应，由DDQ做氧化剂，乙二醇一乙醚淬灭得到20,随后通过Lewis酸活化，用二苯基酮锂实现立体选择性的苯基化。最后，高温下吡啶盐酸盐脱甲基，Rieche酰化反应产生两个醛基。

下面我们将重点讲解一些全合成中值得玩味的点：

（1）17与乙烯基锂的反应。虽然乍一看，环丁基侧产生了更大的位阻，但反应结果并非如此。下面我们用十分便宜的分子力场MM2对结构进行计算。结果表明，A构象比B构象更具优势，此时甲基处于直立键，加上该侧处于凹面反而具有更大的位阻，因此从环丁基侧锂试剂进攻更有利。

不过，由于另一能量相近的构象明显甲基侧进攻有利，本反应非对映体比例（dr）仅仅为2:1。并不十分优秀。

（2）在DDQ氧化氧化步骤中，立体选择性十分清奇。首先我们了解到DDQ氧化机理为自由基反应，产生较稳定的氧鎓离子，机理如下所示。随后接受进攻，而从C可以看出，显然上侧位阻要小，而为什么产物以下侧进攻为主呢？文献中并未解释，而类似反应中则是选取小位阻侧进攻。笔者在这里推测可能为乙腈做溶剂而产生的腈效应，即乙腈中的N与正离子结合而抑制该侧加成，当然，这是没有实验证明的。

不过，事实上这里的立体并不影响下一步反应，20在lewis acid作用下再次解离为正离子，这一次二苯基铜锂进攻了小空阻的一侧。

报道了第一个对映体选择性全合成细胞毒性天然产物（+-Psiguadial B）的方法。合成的关键包括：通过串联Wolff重排/不对称烯酮加成反应，对映选择性地制备关键的环丁烷中间体，通过定向C(sp3)－H烯基化反，环合复分解，建立了双环[4.3.1]癸烷-萜烯骨架。