【原创】透析性脑病
透析性脑病
温州市中心医院重症医学科 尤荣开
透析治疗包括血液透析、腹膜透析和结肠透析。目前认为是治疗急慢性肾功能衰竭的一种常用、有效的方法。但在透析过程中或透析结束后可出现以神经系统功能障碍为主的综合征，总称为透析性脑病（Dialysis encephalopathy，DE）。其中腹膜透析出现神经精神症状者为4．5％，而血液透析为7．6％。根据起病的情况可分为：急性脑病（透析失衡综合征）和慢性脑病（透析痴呆）。
一、透析失衡综合征
透析失衡综合症（Dialysis diseqilibrium syndrome，DDS）最早由Kennedy于1962年报道，是由快速血液透析诱导的血脑屏障两侧渗透压的改变，以脑水肿为特征，临床表现为神经系统功能障碍的一种临床综合征。临床上可表现病人于透析1～2 h 后或透析刚结束时，出现恶心、呕吐、头痛，严重者有惊厥、意识障碍甚至昏迷，脑电图亦可有异常表现。
【病因】
随着人工肾在临床上的广泛应用，如在治疗急、慢性肾功能衰竭、药物中毒以及做同种肾移植术时，其发挥着重大的作用。但在人工肾透析后，原来血中增多的物质如尿素、药物等被迅速清除，影响细胞内外渗透压，可引发本征。临床发生率约3.4%～20.0%。
【发病机制】
1．尿素反向效应学说 早期对透析失衡综合征的研究结果Silver表明，透析可以快速降低血浆尿素浓度，但尿素透过血脑屏障时缓慢扩散，形成血/脑尿素浓度梯度，导致透析后脑水肿的发生，出现以脑部症状为主的血液透析失衡综合征。尿毒症动物透析模型研究表明，DDS的临床表现是由于在透析过程脑水含量的增加引起的，颅内尿素的缓慢清除可以解释透析诱导的脑水肿。
2、特发性渗透物质学说 透析后脑水肿主要是因为新的特发性渗透物质的快速生成引起。
Arieff进一步研究了血液透析对中枢神经系统pH值的影响并提出:由于细胞内和脑脊液酸中毒的结果，快速透析后脑组织有机酸（不包括乳酸）含量的增加，使脑内渗透压增加，从而引起脑水肿。
亦有研究表明在高钠高渗的体液环境中大脑有机渗透物质（主要包括肌酸、肌醇、牛黄酸、谷氨酰胺和谷氨酸）水平是增加的，从而引发了脑水肿。对急性尿毒症小鼠的研究表明，大脑有机渗透物质增加可能是一种保护性机制，当透析使血尿素水平迅速下降时，大脑中有机渗透物质随着尿素的潴留而增加，进而能够引起隐性脑水肿来减轻尿素的毒性作用。
3．脑细胞内pH值（pHi）的变化 Arieff的进一步研究指出，对于快速透析的患者和急性肾功能衰竭动物模型，DDS发生时其动脉血和脑脊液中PCO2没有发生变化，提示在快速透析期间随着有机酸的增加，碳酸氢盐浓度降低，引起脑脊液pH的降低，脑细胞pHi值也降低，细胞内H+明显增多并伴有脑渗透物质的增加，从而引起脑水含量的增加。
4．其他 有研究显示大脑渗透压少许的下降（约10mOsm/kg）能够增加海马回的兴奋性，升高脑渗透压可以使兴奋性恢复正常，大脑渗透压的降低可以引起脑细胞水肿，细胞内间隙减少，可以增加癫痫发作的可能，其机理为：细胞外水含量减少，增加了细胞外的电阻，引起放电神经元电压的增高;细胞外水含量减少，增加了细胞外K+的浓度，细胞水肿可以引起局部缺血和神经系统兴奋性介质的释放，可引起癫痫发作频率的增加。
【病理】
透析后约有50～70%的本征病人有脑灰质和脑白质不同程度的水肿。
【临床表现】
1．一般表现 于透析1～2 h 后或透析刚结束时，出现透析前所未有的症状，轻者常表现为一些非特异性的临床症状，如恶心、呕吐、乏力、剧烈头痛、血压升高、视物模糊、激惹不安、抑郁、焦虑等。重者则出现不同程度的精神障碍或意识障碍，如嗜睡、昏睡、错觉、幻觉、定向障碍、木僵、谵妄、昏迷、癫痫大发作或局灶性发作，以至抽搐发作后突然心跳骤停。
2．颅内压增高表现和出现病理反射。
【辅助检查】
1．脑电图改变 脑电图可呈弥漫性或阵发性高幅慢波，δ波断裂，失去正常α频率。一般在透析停止和上述症状缓解后l～3日脑电图由恢复到透析前状态。
2．头颅CT和MRI 显示脑水肿的表现。
【诊断标准】
1．有血液透析病史，并在其后出现。
2．血清电解质（通常指高钾血症）和含氮物质，较透析前有了明显减少，而脑脊液含量尚相对偏高。
3．有脑水肿的临床表现。
4．提高血浆渗透压的治疗措施治疗有效（治疗试验）。
【鉴别诊断】
1．脑出血 多为急性起病，有高血压病史，可有颅高压表现和病理征，亦可由脑电图表现，但多无血透病史，头颅CT可鉴别。
2．颅内感染 急性期可有发热、脑水肿表现，亦可伴有癫痫发作，腰穿常规检查及培养可鉴别。
3．代谢性脑病 可有代谢异常引起的意识改变，主要鉴别点是后者在血透后发生。
【治疗】
1．限制钠盐和水的摄入 使患者在两次透析期间体重增加在1～2kg 以内，防止透析中体液急剧变动而发生失衡综合征。
2．合理控制蛋白质的摄入 以免血中毒素增长过多、过快。
3．控制透析速度 首次透析避免速度过快，时间不应超过3h，对血中BUN和SCr 水平较高者，增加透析频度，使血液透析前后血尿素氮下降控制在30% 左右。临床观察表明常规血液透析可致血浆渗透压下降30mOsm/L 左右，而下降40mOsm/ L 以上时多发生透析失衡综合征。
4．提高透析液浓度 不应用低钠透析液来纠正患者高钠状态，适当提高透析液的钠浓度（140～145mmol/L）和葡萄糖浓度（2g/L），不宜用大面积和高效透析器。据相关报道示，可调钠透析能明显改善维持性血透病人心血管稳定性，降低血透病人急性并发症发生率，值得推广。
5．应用高渗葡萄糖 出现失衡综合征者，轻者可吸氧，给予50%葡萄糖静注或3% 生理盐水静注，以提高血浆渗透压，减轻脑水肿。有报道称透析后静注高渗葡萄糖可使血浆渗透压升高接近正常，同时可明显降低DDS 发生率。严重者应立即停止血液透析，快速静滴20 % 甘露醇。
6．对症治疗 维持生命征及内环境稳定。抽搐或昏迷者注意保持呼吸道通畅，给予相应处理，24h后症状可逐渐消失。
【预防】
1．应在诊断尿毒症后尽早地接受透析治疗。第一次接受血液透析时，应采用诱导透析方式。即①透析器的面积宜小（0．8～1．Om2）；②血流量亦偏小（150 ml／min）；③透析时间为3 h；④超滤量不宜超过1．5 L；⑤血尿素氮下降应限制在30％左右。
2．20％白蛋白的输入，可弥补因尿素氮清除后，其渗透压下降。
3．透析液中钠含量应略高于常规透析液，与血钠相接近。高钠血症者，不宜在降低血尿素氮同时纠正其血钠。
4．维持性血液透析者，在透析液中钠含量140 nmaol／L和葡萄糖1lmmol／L可减少失衡综合征的发生率，在血液透析开始的30～60 min，血流量应相当减慢于100～150ml／min。
【预后】
早期预防，早期发现，早期诊断，合理处理，可挽救病人的生命，预后较好。
二、透析痴呆（dia1ysis dementia）
是长期血液透析过程中最严重的，致命的并发症，其发生率为2％～15％（平均4％～6％）。目前认为其主要原因是铝中毒。在透析脑病病人尸检中，发现脑灰质铝的含量升高（2·5×10-5），而在正常对照组仅为2．2×10-6。脑内铝含量升高，可干扰脑内一系列酶的生物学过程，抑制脑已糖激酶、核苷酶、乙酰胆碱酯酶，从而影响DNA的修复、复制和重组以及蛋白质的合成，影响中枢神经系统胆碱能递质的传递。主要临床表现为呈亚急性起病，进行性加重的语言、智能和精神障碍，肌阵挛性抽搐。
透析病人以进行性言语，智力和精神障碍为主要症状，称透析性痴呆，是长期血液透析过程中最严重的致命性并发症。其发病率约为2～15%（平均4～6%）。Alfrey于1972年首次提出报告，几年来逐渐被人们熟悉。
【病因和发病机制】
确切的发病原因至今还不很清楚。Gunale和Wardle曾提出多巴胺和天门冬酰胺代谢障碍，但给予生化性纠正治疗后不能改变病程恶化。有提出维生素缺乏和反复低血糖发作是透析性痴呆的成因，以后未被进一步证实。Alfrey进行动物实验，经4年追踪观察未发现慢病毒感染的证据。对患者脑内铬、铁，铜、锌、溴、锶、铝、铅、镍、钴和锰等元素含量进行测定，证实与对照组无差异，但铷的含量比对照组减少，而锡则增多。以后Burks等给予青霉胺、二巯基丙醇治疗未能改善痴呆的病情发展。有作者发现该病患者的尿紫质元脱羧酶素的活性减退，导致血紫质症。Nodel等以脑电图为主进行了资料分析，提出间脑源性癫痫可能引起该病，但不能解释其全部痴呆病程。最近发现慢性尿毒症患者的血液中总色氨酸浓度降低，游离色氨酸和脑脊液色氨酸升高，脑脊液中5-HT的代谢产物5-HIAA升高。而色氮酸白蛋白结合减弱。对病人进行长期血液透析，随着尿毒症性脑病的消失，色氨酸含量也趋于恢复正常，同时游离脂肪酸下降，相反，并发透析性痴呆者的色氨酸含量则无变化，并有游离脂肪酸含量升高，后者可能因透析过程中血浆脂蛋白活性升高所致，但透析性痴呆是否与游离脂肪酸浓度有关还不清楚。Torrente推测透析本身可能从血浆中除去了另一种减弱色氨酸结合的物质。
目前多数作者公认铝中毒是透析性脑病的主要原因。动物实验证实高浓度铝可造成中枢神经中毒，将铝注入蛛网膜下腔能引起进行性脑病，而将铝注进脑内则引起癫痫。Mclaughlin等在一家铝粉工厂发现许多与透析性痴呆相类似的患者。另有报导顶叶综合征患者脑内铝含量升高。Alfrey报导透析性痴呆尸解中发现皮层灰质铝的含量为25ppm，对照组含量是6.5ppm，超出正常人的12倍。Dunea等证实透析时所用铝制水嘴是铝中毒的来源，并进一步确定城市经水嘴铝的浓度高低变化与透析性痴呆的发生率成正比。但Rosati持否定意见，他对9例长期口服氢氧化铝胶的患者同时进行定时血液透析，血清铝含最很高，但神经精神功能与对照组无差异。
【病理】
32例尸解中5例呈腔隙性梗塞和脑软化性改变，3例淀粉样变性，4例弥漫性神经元变性，2例脑水肿。Burks报告神经元变性，核着色过度及脂褐色素增加和胶质增生等改变，神经纤维网呈海绵状变化。10例脑的大体解剖和镜检均为正常。另一组12例尸解证实病理改变轻微。上述报告均未见到特异性改变。在6例未经血液透析而死亡的尿毒症患者所见病理变化与上述情况类似。
【临床表现】
1．年龄 年龄多在30岁以上，40岁以上者占大多数。
2．性别 性别分布基本相等。
3．病程 从开始血液透析到出现痴呆症状的时间约为6个月到7.5年（平均2.5年）。
4．言语障碍 言语障碍往往为首发症状。在一篇60例统计中有52例（86.67%）首发症状为言语障碍，3另一组4l例统计首发症状为言语障碍者17例（42.4%）。言语障碍主要表现口吃及构音困难，也有为命名性失语或言语混乱、语法缺失、失写和失读等。两种以上语言障碍者占33%。Madison等报告有失用症和轻微理解力损害。全病程中言语障碍在程度上往往有波动，甚至在晚期还能偶尔见到语言波动性好转。
5．定向力障碍和记忆力缺乏 占67%，逐渐出现智力衰退。在一组60侧统计中有40例精神异常（66.67%），以精神错乱者居多，其次为人格改变、感情障碍，忧郁、欣快、听幻觉、偏执狂及其他妄想性精神病表现。病程晚期常合并缄默症。比较典型病史往往先出现口吃、构音障碍，逐渐进行性记忆减退和定向力障碍，智力衰退和精神症状，同时伴有局灶体征或癫痫发作。
6．癫痫 发生率占63%,初期往往呈局限性发作，后成为全身性发作。
7．其他症状 93%的病人有运动障碍，其中肌阵挛最常见。还可以表现震颤，鬼脸动作，无力，强直和手足徐动症等。局灶性神经体征有轻偏瘫、面瘫、视野缺损，病理反射、吸吮，噘嘴、强握和摸索等症状。
【辅助检查】
1．脑电图 所有病人都有脑电图异常，最常见的是弥散性θ波和δ波，在慢活动背景上双额区暴发性慢波群，这种慢活动规律与临床表现的轻重相一致，暴发性慢波常伴有棘-慢综合波。病程早期慢波背景上可见纺缍波及出现三相波。经治疗后，临床症状改善时棘-慢波能随之消失。值得注意的是，有可能先于临床出现前几个月就有脑电图异常，这对早期诊断有很大意义。Cadihac证实透析性痴呆的异常脑电图与许多种代谢性精神错乱的表现相一致。
2．脑CT检查 均未发现异常。
3．脑放射扫描 在一组报告中，放射碘人血清蛋白扫描（RISA）5例正常，7例异常，表现为侧脑室内保留48～96小时，提示脑脊液重吸收障碍。
4．脑脊液 多数正常，一组46例统计中仅2例蛋白稍高（83、90mg），5例颅内压偏低。
【治疗】
透析痴呆一旦发生，在治疗上并无特效的方法，治疗包括以下几个方面。
1．如属铝中毒所致可采用下列方法治疗。
⑴停用一切含铝的药物，透析用水应用反渗水，其铝含量应低于10mg/L。
⑵给去铁胺30mg／kg，溶于50％葡萄糖中，在透析开始后30min静脉输注，每周1次；腹膜透析腹腔内给药每周1次。使去铁胺与血铝结合成去铁胺和铝的复合物（分子量为690），即可通过血液透析和腹膜透析排出体外。其用量需不断地通过去铁胺实验调整，但不宜超过50 mg/kg。
2．安定 静脉给安定能使言语和运动障碍显示暂时效果，对脑电图偶见改善。
3．抗癫痫治疗 应用苯妥英钠或鲁米那可以在一定程度上控制癫痫发作。不少作者证实安定对控制肌阵挛有一定短期疗效。
4．肾移植 在一组60例透析性痴呆患者中有5例经肾移植，症状获得缓解。Burks报告3例肾移植患者，只1例肾移植后18个月出现一定程度的改善，另两例病情无改善。
【预防】
多数作者认为铝中毒是该病的首要发病因素，因此防止铝的过量摄取对预防透析性痴呆是极为重要的。Duuea证实透析用水铝的净化对防病是很重要的。临床上长期服用氢氧化铝胶也应引起重视，特别在血液透析过程中同时患溃疡病的患者，应及时更换其他抗酸制剂。一篇24例长期血液透析报告中，每周透析3次，每天服氢氧化铝胶90ml（相当2g铝），造成体内长期铝含量升高，有人总结了4个研究中心饮用水中铝含量的上升与发病率成正比，并提出血液透析中心应建立去离子化或逆转透析系统，以减少水中铝含量，建议进一步做联合流行病学调查，寻找更确切的致病因素和准确有效的诊断方法及防治措施。
【预后】
预后较差，在一组61例统计中26例死亡，另9例未能随访。死亡原因包括尿毒症、肺炎，脓毒血症、高血压，呼吸衰竭和自杀等。Alfrey报告28例长期血液透析患者，开始透析后3年死亡7例，其中2例死于透析性痴呆。从患病到死亡时间平均6.3月，但也有报导呈良性经过者，Adams观察过2例自发性恢复。Sullivan报告中有的患者恢复功能，能完全从事病前的工作。
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