除了手术，胰腺癌还能怎么治？
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原标题｜可切除胰腺癌的围手术期治疗与全程管理
作者｜黄惠颖，曹宝山（北京大学第三医院）
来源｜中国肿瘤临床
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辅助化疗在RPC患者的治疗地位是明确的，mFOLFIRINOX在存在预后高危因素的人群（如R1切除、术后淋巴结阳性、术后分期较晚等）中展现出优势地位。
新辅助化疗可能进一步改善存在高危复发风险RPC患者的预后，GS新辅助化疗需要通过更多前瞻性临床研究明确可能获益的优势人群。
新辅助放化疗或辅助性放化疗尚无足够的循证医学证据。
免疫联合治疗（如联合化疗、或多种免疫联合）的前瞻性研究结果值得进一步关注，而免疫治疗对于特殊人群如MSI-H的胰腺癌患者值得进一步探索。
胰腺癌（PC）恶性程度及致死率极高。据中国国家癌症中心2018年统计数据显示，2014年中国胰腺癌新发病例约9.2万人，死亡病例高达8.1万人。胰腺癌总体5年生存率只有9%。外科手术仍是胰腺癌可能达到治愈的主要手段，但据报道超过60%的胰腺癌患者术后2年内发生肝转移。
根据肿瘤与血管之间的解剖学关系，将胰腺癌分为可切除、边界可切除及不可切除3种类型。可切除胰腺癌（RPC）是指胰腺癌未侵犯腹腔干、肠系膜上动脉和肝总动脉、未侵犯肠系膜上静脉和门静脉，或侵犯肠系膜上静脉和门静脉尚未超过180°，且静脉轮廓规则，可以通过手术达到根治性切除。RPC的全程管理仍是长期困惑临床医生的难题。
辅助化疗
过去20年来，多项国际多中心临床研究聚焦于RPC患者的辅助化疗，根据药物应用顺序可将这些研究大致分为吉西他滨前时代、吉西他滨时代和吉西他滨后时代3个阶段（图1）。
图1 可切除胰腺癌的辅助化疗/新辅助化疗进程
从化疗药物的使用上可分为单药辅助化疗和多药联合辅助化疗两类。总结RPC患者辅助化疗前瞻性Ⅱ/Ⅲ期临床研究见表1。
表1 可切除胰腺癌患者辅助化疗前瞻性Ⅱ/Ⅲ期临床研究的总结
1. 单药辅助化疗
自2004年以来，ESPAC-1、ESPAC-1 plus和ESPAC-3 v1研究均证明了5-FU辅助化疗显著改善了RPC患者的预后，但从远期生存来看，5-FU辅助化疗的5年总生存（OS）率仍不理想，仅为20%左右。
2007年起，ESPAC-1、JSAP-02等研究明确吉西他滨（Gem）辅助化疗可显著改善RPC患者的预后。随后，ESPAC-3 v2头对头研究比较了Gem和5-FU辅助化疗的疗效，尽管两组在中位总生存（mOS）期和2年OS率无统计学差异（23.0个月对23.6个月，P=0.39），但Gem组具有更低的不良反应，临床应用更方便，从此，吉西他滨辅助化疗开始在临床上被广泛接受。然而单药Gem辅助化疗后RPC患者的5年OS率仍不足30%。
2016年的JASPAC 01研究是一个改变亚洲RPC患者术后辅助化疗决策的里程碑式进展。该研究显示替吉奥（S-1）较Gem辅助化疗组5年OS率提高了近20%（44.1%对24.4%）。然而对于术后存在复发高危因素的RPC患者，单药治疗模式尚未能满足降低患者的复发风险的需要。
2. 联合辅助化疗
1993年开始，研究者尝试应用AMF（5-FU+阿霉素+ 丝裂霉素C）和MF方案（5-FU+丝裂霉素C）辅助化疗，遗憾的是，两者均未显示出远期生存获益，且不良反应严重。直到2017年的ESPAC-4研究才为RPC患者联合辅助化疗带来重大突破，该研究显示Gem联合卡培他滨对比Gem单药，中位OS期显著延长2.5个月（28.0个月对25.5个月，P=0.032），亚组分析显示对于R0切除（约40%）的患者，双药联合组的中位OS时间更优（39.5个月对27.9个月，P=0.000 1），而对于R1切除（约60%）的患者并未显示出明显获益。
PRODIGE 24/CCTG PA.6研究探讨了RPC患者尤其是术后存在高危复发因素的胰腺癌患者联合辅助化疗。结果发现改良的mFOLFIRINOX（5-FU+亚叶酸钙+伊立替康+奥沙利铂）辅助化疗组同单药Gem比，显著改善了患者的mOS期（54.4个月对35.07个月）。亚组分析显示R0切除和R1切除均可从mFOLFIRINOX方案中获益，且R1切除术患者的获益更明显（HR：0.52对0.72）。该方案对于高风险人群是一个不错的选择，显著降低了存在高危复发因素如pT3/4、pN1、尤其是术后分期Ⅲ/Ⅳ期患者的死亡风险（HR：0.62对0.54对0.07），但因严重不良事件（SAE）中止治疗的比例仍明显高于Gem组（33.6%对21%）。考虑到目前国内尚无该方案应用于RPC辅助化疗的报道，亚洲胰腺癌患者的耐受性普遍不如高加索人群，在临床实践中应该谨慎选择mFOLFIRINOX的应用人群。
APACT研究探讨了吉西他滨联合白蛋白紫杉醇（nab-P/G）在辅助化疗中的疗效，研究中位随访38.5个月时，在独立评估委员会评估的DFS上，nab-P/G并不显著优于Gem，且3~4级药物不良反应增加了近20%。一项回顾性网状荟萃分析显示mFOLFIRINOX和S-1相对于吉西他滨+卡培他滨、吉西他滨+厄洛替尼、nab-P/G具有更好的DFS和OS获益。Murakami等回顾性分析表明S-1联合Gem（GS）辅助化疗使RPC术后患者的5年生存率达到49.0%，亦是可选联合方案之一。
未来期待更多前瞻性临床研究根据胰腺癌的预后复发风险进行分层分析，筛选出各方案辅助化疗的优势人群。
3. 化疗联合靶向治疗
尽管靶向治疗在肺癌、结直肠癌等取得了巨大的成功，但目前尚无大型Ⅲ期临床研究结果支持靶向治疗能改善RPC术后患者的预后。CONKO-005研究（mOS：24.5个月对26.5个月，P=0.61）和CONKO-006研究（mOS：17.6个月对15.9个月，P=0.9）探讨了吉西他滨基础上分别加用厄罗替尼和索拉非尼辅助化疗的疗效，联合治疗组均未显示出明显生存获益。
在抗血管生成靶向治疗领域，一项大型Meta分析荟萃分析了51篇胰腺癌患者（不论分期、类型）中靶向血管内皮生长因子（VEGF）通路的研究，结果显示抗VEGF血管生成药物贝伐珠单抗和多靶点抗肿瘤药物索拉非尼并不能为胰腺癌患者带来生存获益。
辅助放化疗
RPC患者单纯手术后的远处转移率>80%，局部复发率>20%，故术后采用辅助化疗（CT）、放疗（RT）和辅助放化疗（CRT）以期进一步提高治愈率。辅助化疗在RPC的优势地位已经得到验证，但目前术后辅助CRT治疗仍存在一定争议。
既往多项大型临床研究包括ESPAC-01、EORTC40891、RTOG9704等显示RPC患者进行辅助CRT并未带来生存获益。ESPAC-01研究甚至显示接受辅助CRT的患者5年OS率较未接受者明显降低（10%对20%）。RTOG9704研究结果显示381例胰头癌患者根治术后行标准辅助CRT（放疗联合同步5-FU化疗）前后分别行1、4个周期的Gem化疗相对于5-FU化疗3年OS率有延长的趋势[HR=0.82（0.65，1.02），P=0.08]，但在胰体癌、胰尾癌预后上两者无差异。上述研究中放疗均使用的是常规外放疗技术。
新的放疗手段如调强放射治疗（IMRT）具有更精确地杀伤肿瘤、减轻正常组织的损伤和不良反应的优点，为胰腺癌提供了新的CRT治疗模式。一项来自中国台湾的队列研究对比了RPC患者术后应用IMRT技术进行辅助同步放化疗（CCRT）、辅助序贯放化疗（CT-RT）和辅助化疗（CT）治疗的疗效，IMRT的中位总剂量为50 Gy。结果显示辅助CCRT和辅助序贯CT-RT队列与辅助CT相比，死亡校正风险比（aHR）明显降低（分别为0.398和0.307）。该研究提示在辅助化疗的基础上加入IMRT可能在更大程度上提高RPC患者的生存率。这3组中，有84.69%的患者接受了吉西他滨为基础的化疗，分析发现吉西他滨为基础的化疗相对于5-FU为基础的化疗降低了死亡风险（HR=0.646）。但需要注意该研究未对CCRT、CT-RT和CT之间辅助化疗方案进行区别，也没有分别评估CCRT、CT-RT和RT的不良反应。
新辅助化疗/化放疗
1. 化疗联合靶向治疗
约30%左右的经术前评估为RPC患者由于存在未被识别出的微小或早期转移灶，不能达到根治性切除。新辅助治疗具有早期消除体内微小转移病灶的优势，近年来RPC患者行新辅助化疗的Ⅱ/Ⅲ期临床研究见表2。
表2 可切除胰腺癌患者新辅助化疗前瞻性Ⅱ/Ⅲ期临床研究的总结
PACT-15研究显示术前进行3个周期PEXG（吉西他滨+顺铂+表阿霉素+卡培他滨）新辅助化疗相对于术后行PEXG或Gem辅助化疗的R0切除率增加（63%对37%对27%），术后淋巴结浸润阳性（pN1）率减少（52%对74%对73%），3年OS率明显延长（55%对43%对35%），特别是新辅助化疗组显著降低了术后肝转移的发生率（33%对42%对64%）。
Suzuki等的研究显示GS新辅助化疗相对于单纯手术虽然5年OS率相当，但显著降低了肿瘤切除标本的大小（P=0.002）和术后淋巴结浸润阳性的概率（47%对78%，P=0.006）。
2019年的Prep-01研究显示术前评估为RPC/边界可切除（BRPC）患者行2个周期GS新辅助化疗序贯术后S-1辅助化疗，68.3%的患者获得了R0/R1切除，2年总OS率达78.9%。
随后，Prep-02/JSAP05研究（图1）对比了RPC/ BRPC患者行GS新辅助化疗与术后S-1辅助化疗的疗效，GS新辅助化疗组的2年OS率（63.7%对52.5%）、中位OS期（36.7个月对26.6个月，P=0.015）明显优于S-1组，且GS组显著提高了术后淋巴结阴性的比例（40.4%对18.5%，P < 0.01），降低了肝脏转移率（30%对47.5%，P=0.01）。
不良反应方面，PEXG新辅助治疗组近一半的患者在术前和术后出现了Ⅰ~Ⅱ度血小板减少，而GS新辅助治疗组主要表现为白细胞或中性粒细胞减少，值得注意的是，两者均未观察到手术风险增加。
回顾RPC患者辅助化疗及新辅助化疗的重要临床研究如图1所示。
2. 新辅助化放疗
2015年的两项小样本研究并未看到新辅助CRT带来明显的生存获益和R0切除率的降低。甚至Golcher等报道术后ypN0的患者进行术前新辅助CRT放化疗的远期预后更差（3年OS率：23%对60%）。NCCN指南目前仅建议对具有高危因素（如CA19-9水平高、肿瘤巨大等）的RPC患者进行新辅助治疗。Prep-02/JSAP05研究显示了GS新辅助化疗在日本胰腺癌患者的优势，未来值得在中国胰腺癌人群中开展进一步临床研究探索获益人群。
根据以上临床研究，笔者总结RPC患者新辅助/辅助治疗的全程管理模式如图2所示。
图2 可切除胰腺癌的诊疗流程图
靶向肿瘤微环境的治疗
1. 免疫治疗
近年来PD-1、PD-L1、CTLA-4等免疫检查点抑制剂单药治疗在多种肿瘤中取得较好疗效，但在进展期或晚期难治性胰腺癌上未取得类似结果。在RPC上关于免疫治疗的研究数据十分有限。一项针对RPC/BRPC患者的Ⅰb/Ⅱ期临床研究评估了术前CRT联合或不联合帕博利珠单抗新辅助治疗的疗效。该研究共入组22例患者，帕博利珠单抗组中的手术切除率明显高于对照组（70%对50%）。
2. 肿瘤疫苗
肿瘤疫苗可以是蛋白、多肽、DNA、RNA等，能产生抗原特异性T细胞，重新激活肿瘤免疫抑制的微环境，是近年来在兴起的一个较有前景的治疗方式。胰腺癌肿瘤细胞表面突变的抗原如突变蛋白或者高浓度的未突变蛋白都可以成为肿瘤疫苗的靶点。
KRAS突变是胰腺癌患者最常见的突变，大部分突变位点位于12外显子，该突变位点可以被辅助性T细胞和细胞毒T细胞识别，故该位点可以成为肿瘤疫苗的多肽抗原识别点。目前KRAS肿瘤疫苗在RPC患者的辅助治疗尚存在争议。一项Ⅰ/Ⅱ期临床研究显示RPC患者术后应用KRAS疫苗的总生存延长，但在另一项研究中KRAS疫苗的结果以失败而告终。
GVAX疫苗是一种同种异体全细胞胰腺癌疫苗，由表达粒-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）的胰腺癌细胞系产生。已有小样本Ⅰ~Ⅱ期临床研究显示RPC术后应用GVAX疫苗安全性良好。目前，ClinicalTrials网站登记有一项有关GVAX疫苗治疗可切除胰腺癌的注册临床研究（NCT02451982），对于可切除胰腺癌患者术前进行GVAX疫苗联合环磷酰胺新辅助治疗，切除术后进行常规放化疗后再次进行GVAX疫苗联合环磷酰胺辅助治疗，同时联合或不联合PD-1单抗纳武利尤单抗，期待该研究未来的数据报道。
特殊类型的可切除性胰腺癌
1. BRCA基因突变
胰腺癌中，胚系BRCA（BRCA1/BRCA2）突变阳性病例约占4%~7%。有研究报道BRCA突变的RPC患者与非突变患者相比无明显的生存差异。
一项荟萃分析发现BRCA突变的Ⅲ~Ⅳ期胰腺癌患者可以从铂类化疗中获益。近期POLO研究显示一线铂类化疗成功后使用PARP抑制剂奥拉帕利维持治疗，可显著改善BRCA突变的转移性胰腺癌患者的无进展生存期。由于该研究的成功，奥拉帕利已被美国食品与药物管理局（FDA）批准用于BRCA阳性晚期胰腺癌一线含铂化疗之后的维持治疗。
目前NCCN指南对于BRCA阳性的RPC患者推荐选择含铂方案的辅助化疗，但PARP抑制剂在这部分胰腺癌铂类辅助化疗之后的维持治疗缺乏循证医学证据。ClinicalTrials网站上一项有关奥拉帕利用于可切除胰腺癌新辅助治疗的小样本临床研究正在招募患者中，期待未来有更多的临床研究探索PARP抑制剂在BRCA阳性的可切除性胰腺癌的治疗模式。
2. 微卫星不稳定性
微卫星是一类以散布在基因组中的小重复片段为特征的DNA片段。肿瘤细胞微卫星不稳定（MSI）被认为与错配修复缺陷（dMMR）密切相关。胰腺癌的dMMR比率低，有研究报道在833例胰腺癌患者中大约仅检出7例（0.8%）存在dMMR，4例（57%）患者从PD-1单抗治疗中获益。目前NCCN指南推荐PD-1抗体可以作为微卫星高度不稳定（MSI-H）或dMMR的晚期胰腺癌患者的二线治疗方案之一。对于dMMR阳性可切除性胰腺癌患者，PD-1单抗能否在辅助治疗中获益仍无定论，但至少该研究为dMMR阳性的RPC患者的辅助治疗带来一定的启示。