【综述】放射外科治疗胶质母细胞瘤
《Neurosurgery Clinics of North America》杂志 2021年 1月刊载美国University of Virginia Health System的Adomas Bunevicius, 和Jason P Sheehan撰写的综述《放射外科治疗胶质母细胞瘤。Radiosurgery for Glioblastoma》[32(1):117-128.] (doi: 10.1016/j.nec.2020.08.007. )。
胶质母细胞瘤(GBM)是一种浸润性肿瘤（ infiltrative neoplasm），治疗方法有限，总体生存率较低。立体定向放射外科(SRS)能够做到空间精确和适形照射高剂量的辐射。局部复发性GBM的抢救性SRS治疗被证明比反复（repeat）手术切除更能提高患者的生存率和更有利的安全性。有时尝试在分割放射治疗后增加SRS治疗;然而，放射治疗肿瘤组93-05的随机临床试验并没有显示在分割放疗前实施的先期（upfront）SRS的获益。SRS治疗同时结合贝伐珠单抗给药与改善生存率相关，并能SRS剂量递增。
重点
●胶质母细胞瘤(Glioblastoma, GBM)是最常见的原发性恶性脑瘤，每年发病率很高，每100000人口中有3.21例。
●GBM患者的一线治疗通常包括大体全手术切除后再行使用替莫唑胺的辅助化疗，同步分割放疗和维持替莫唑胺化疗。
●立体定向放射外科能够做到空间精确靶向照射亚毫米级精度的高剂量放射。
简介
胶质母细胞瘤(Glioblastoma, GBM)是最常见的原发性恶性脑肿瘤，年发病率为3.21 / 10万人。预后仍然较差，中位生存期约为15个月，诊断后生存期很少超过2年。GBM患者的一线治疗通常包括大体总切除术，然后辅助化疗替莫唑胺和同步分割放疗(FRT)和维持替莫唑胺化疗。在手术无法到达的脑部位置患有GBM肿瘤的患者只接受活检。GBM的分割放疗(FRT)通常是通过30次分割照射60Gy来实现的。分割放疗(FRT)的靶区体积通常包括肿瘤切除腔、T1加权MRI对比增强区(提示肿瘤残留)、T2/FLAIR高信号区(提示肿瘤浸润/水肿)。根据患者的年龄、功能状态和既往的放射治疗，可以考虑其他外放射剂量分割方案。遗憾的是，多模式一线治疗后的GBM进展几乎是不可避免的，而有效的二线治疗选择是有限的。
立体定向放射外科(SRS)能做到以亚毫米精度空间精确靶向照射高剂量辐射。它通常用于治疗位于较深的和/或功能重要的脑部区域的小到中等体积的离散性脑部病变(discrete brain lesions)。一方面,使用SRS治疗高度侵袭性的GBM似乎是违反直觉的（seem counterintuitive）,肿瘤细胞通常可以发现外面的T1加权(T1w)充当区域和大脑各叶的诊断和局部治疗。因此，对于浸润性疾病(如GBM)的治疗，放射外科的体积限制和高度适形的治疗野（volume constraints and highly conformal treatment fields of radiosurgery），通常被认为是SRS的重要限制因素。另一方面,人们普遍认为，GBM对放射治疗，如果不是更好,至少和各种其他治疗类似,且60 Gy分割放射治疗不足以延长和适当的局部控制肿瘤的进展,即使与多模式辅助治疗一起使用。 此外，亚致死的照射剂量甚至可以促进人类胶质瘤细胞的迁移和侵袭。对勾画的轮廓清晰靶区的适形进行可能会带来治疗上的获益，因为(1)大体全切除所有T1w对比增强的GBM肿瘤组织并不总是可能的，次全切除与较低的总体生存率和无进展生存率有关，(2)大多数GBM复发发生在原肿瘤强化部分的2 cm内。SRS治疗既往放疗过的复发性GBM的另一个潜在优势是，对残留或复发性GBM组织进行适形靶向，可以减轻毒性风险或与重复广野（wide-field）FRT相关的放射性坏死。
立体定向放射外科治疗技术
SRS可以使用多种方法完成，包括(1)伽玛刀放射外科(GKRS) (瑞典斯德哥尔摩Elekta Instruments AB)，使用多个钴60伽玛辐射发射辐射束;(2)射波刀机器人放射治疗系统(美国加利福尼亚州Sunnyvale的Accuray)；(3)带电粒子；(4)基于直线加速器的光子放射治疗。SRS通常在薄层T1w脑MRI上以单次分割的方式靶向钆剂增强肿瘤区域。当T1w图像不充分时，T2w /FLAIR MRI序列可用于定义细胞性增加的区域(图1),有试图提高SRS治疗GBM的体积，包括在对比增强的肿瘤巢以外的FLAIR高信号区域或通过对大体肿瘤体积添加5毫米的边缘扩展。
图1。一位85岁男性患者，左侧岛叶有IDH1突变、MGMT高甲基化GBM s/ p肿瘤活检史3年，出现肿瘤进展同步接受替莫唑胺和分割放射治疗(30次分割60Gy)。他服用贝伐单抗并接受放射外科治疗，给予14Gy至50%等剂量线(A)。2个月的随访脑部MRI显示肿瘤结节增强部分对比强化减弱；(B) IDH1异柠檬酸脱氢酶1。
放射剂量的选择是基于以下几个方面的考虑，包括病人的表现状况、肿瘤体积、对该区域的既往放射剂量、与先前颅脑照射的间隔时间，以及对辐射敏感的神经结构的接近程度。一般来说，较低的辐射剂量用于较大的肿瘤或靠近关键结构的肿瘤。大分割的SRS(通常分为5次分割)可用于治疗较大的肿瘤和靠近或包围关键神经结构的肿瘤。多个等中心点经常用于适形剂量规划，以优化精确的和最大剂量梯度。
立体定向放射外科治疗复发性胶质母细胞瘤
SRS,最常用于局部复发GBM,与历史上的控制率相比(表1),显示与GBM患者较长的生存期相关。对SRS治疗的GBM 患者的生存的独立的预测因素是较年轻的年龄,肿瘤体积较小,SRS之前使用多个化疗药物,SRS处方剂量,不均质性治疗计划,从手术到SRS的时间和MGMT甲基化状态。报道的接受SRS治疗的中位GBM体积在3.75cm3到14cm3之间最常用的中位处方剂量为16 Gy。SRS治疗GBM的不良事件发生率低于26%，发生放射性坏死发生的患者不到24%以。然而，这些结果应该在不同的医疗机构病人随访方案和对不良事件及放射性坏死的定义背景下谨慎地解释。
297例因残留或复发的GBM而连续接受SRS治疗的患者系列在诊断后和SRS后的中位生存期分别为18个月和9个月，这一数据优于历史数据。较小的肿瘤体积，较年轻的年龄和化疗的使用与较长的生存期有关。23%的患者出现新的神经系统症状，使用糖皮质激素可以成功控制这些症状。另外174例因GBM复发而接受SRS治疗的患者系列报告，SRS治疗后的中位总体生存期为10.6个月。从手术到SRS的时间越短，SRS治疗时的年龄越小，处方剂量越大，生存期越长。46例(26%)患者需要开颅手术，29例患者诊断为放射性坏死伴或不伴有GBM复发。Guseynova和同事治疗了126例因局部复发性GBM而使用SRS治疗的患者，并报告了诊断后和SRS后的中位生存期分别为20个月和7个月。Kong和同事对65例复发GBM患者进行了抢救性SRS，发现GBM诊断后的中位生存期和SRS后的中位生存期分别为23个月和13个月。使用SRS治疗的GBM患者的生存期较历史性队列的GBM患者的长(23个月相比 12个月)。Kim和同事用SRS治疗61例复发GBM患者，并报告了SRS治疗后的中位生存期11个月。8%的患者被诊断为放射性坏死。多变量分析中，只有MGMT甲基化状态与总体生存期相关。Skeie和同事比较SRS (n=51)与再次手术(n=26)治疗的复发性GBM的管理。他们发现与再次手术相比,SRS与较长的无进展生存期(分别为6个月相比2个月),复发后较长的生存期(分别位12个月相比6个月),1年期(分别为43.1%相比15.4%),2年期生存率(17.6% 相比 0%)较大,和较低的并发症率(分别为9.8%和25.2%)。SRS是诊断后和疾病复发后总体生存期较长的的独立预测因子。
对于抢救治疗复发性GBM, SRS是一种合理的方法，对于这个挑战性的和灾难性的疾病，可以在有限毒性的情况下提高生存率。然而，对于复发性GBM的可用的SRS证据的质量仅限于非随机的回顾性机构系列。我们鼓励对SRS的安全性和有效性进行前瞻性研究，并将其与复发性GBM的其他抢救性治疗进行比较。
先期和推量立体定向放射外科
考虑到分割放射剂量与恶性胶质瘤控制率的剂量反应关系，放射剂量递增治疗GBM具有一定的治疗优势。初始回顾性机构系列记录辐射剂量升级可以提高恶性神经胶质瘤患者预后(表2)。
前瞻性随机III期肿瘤放射治疗组(RTOG)试验(RTOG 93-05)评估SRS推量照射先期分割放射治疗（FRT）GBM的潜在临床价值。203例肿瘤直径小于4厘米，KPS≧60的GBM患者被随机分配接受(1)术后SRS治疗，随后FRT (60 Gy)治疗加双氯乙基亚硝基脲(BCNU) (每8周，80 mg/m2第1-3天，共6个周期)或(2)FRT治疗下单独使用BCNU。在FRT(60Gy/ 2Gy每日分割)前1周使用GKRS或基于直线加速器技术实施SRS治疗。SRS推量剂量根据肿瘤大小选择，范围为15 - 24 Gy。仅接受SRS + FRT和外放射治疗(EBRT)组的中位生存时间相似(分别为13.5月和13.6月)。SRS组有4例3级毒副作用，SRS组28例手术患者中有7例被诊断为放射性坏死。两个治疗组间的生活质量和认知状态轨迹也无差异。然而，RTOG 93 - 05试验的设计引起了一些担忧，包括决定进行前期SRS而不是推量SRS治疗研究，这是GBM发生时，GBM复发的模式和标准，以及在辅助化疗中使用BCNU而不是替莫唑胺,较常用的方法。在一个小的回顾性研究系列(n=10)中，由于直径小于3cm的GBMs不可切除，在活检后的同一天(即FRT治疗前)进行SRS治疗。SRS组的中位生存期为52周，而经活检证实为GBM的仅接受FRT治疗的对照组，中位生存期为8周。GKRS组3个月无进展生存率为75%，对照组3个月无进展生存率为45%。
回顾性研究显示，对GBM患者进行推量SRS治疗(即FRT后照射)有很大的益处。例如，Shrieve和同事使用推量 SRS (FRT后和诊断后14.2周内)治疗了78例GBM.患者，从诊断起的中位精算生存时间为19.9个月，2年总体生存时间为35.9%。无与SRS相关的严重急性并发症;39例(50%)患者需要再次手术，19例(48.7%)患者诊断为放射性坏死。Nwokedi和同事比较FRT + 推量 SRS (n= 31)和仅FRT (n=33)对复发性GBM的影响。SRS在EBRT完成后4周内实施。FRT + SRS组的总体生存时间明显长于仅FRT组(分别为25个月相比13个月)。没有患者出现急性3 - 4级毒性，有2例(7%)患者在FRT加SRS组出现放射性坏死，并通过药物治疗加以控制。另一个Hsieh和他的同事的回顾性机构系列对转诊接受GKRS治疗的连续系列的GBM患者作SRS作为初始推量(25例患者)与在GBM进展时进行SRS治疗(26例患者)比较。 SRS在手术和FRT后实施。他们发现一个趋势(P =0.09点)在复发时接受 SRS 治疗比先期SRS治疗有较长的总体生存期(分别为16.7相比10个月),但这项研究受小样本规模的限制。没有急性毒性;然而，通过系列影像学或组织学检查，有16例患者出现放射性坏死。来自弗吉尼亚大学的一项系列研究比较了GBM患者在FRT后 (n=22)和GBM进展后(n=26)，以SRS作为初始治疗范式的部分的结果。在疾病进展时接受治疗的患者的总体生存期比最初接受治疗的患者长(分别为17.4个月相比15.1个月)。RTOG分级和切除范围是总体生存率的独立预测因子。
最后,最近的对新诊断的GBM的 5-次分割 SRS的I / II期试验使用5毫米的边缘扩展(margins),30例患者接受从25 Gy到40 Gy的辐射剂量水平,照射中间位靶体积60 cm3。SRS是手术后平均4.1周照射。中位无进展生存期为8.2个月，中位总体生存期为14.8个月。8例患者发生的迟发1至2级不良放射事件与总体生存期延长有关(分别为27.2个月相比11.7个月)。
RTOG 93-05研究表明，所有GBM患者在FRT治疗前不应使用SRS治疗。然而，对于精心挑选的GBM患者，FRT后的SRS治疗具有治疗优势，这还有待于前瞻性研究的验证。对GBM患者使用包括替莫唑胺在内的当代化疗方案已被证明具有放射增敏作用时，应明确先期SRS的潜在作用。
立体定向放射外科前沿
脑胶质瘤细胞沿脑结构迁移，白质束是胶质瘤细胞扩散的重要管道。靶向T1w MRI增强的区域旨在提高局部肿瘤控制，但沿白质束迁移的细胞仍未得到治疗。治疗胶质瘤附近的白质束可以减缓胶质瘤的扩散。的确，在对比增强区域以外的GBM切除(幕上或幕上切除术)与大体全切除术相比，生存率获益较大。
Duma和他的同事介绍了“前沿（leading edge）SRS”的概念。他们靶向GBM切除腔周围的FLAIR信号异常，对0到20 cm3的病灶照射剂量为10 Gy，对61 到 80 cm3的病灶照射剂量为7 Gy。根据他们对174例患者的经验，诊断后的中位生存期为23个月，2年生存率为39%，5年生存率为16%。虽然这些结果优于传统的GBM预后评估，但回顾性的单机构设计和单用户SRS靶区的确定是本研究的主要局限性。利用弥散张量成像对脑胶质瘤细胞迁移的白质束进行勾画，可以实现对相邻白质束的直接靶向。
立体定向放射外科和贝伐单抗
GBM是一种乏氧性肿瘤，其进展依赖于血管生成，血管内皮生长因子(VEGF)表达升高与预后差相关。贝伐珠单抗是一种人源化VEGF-A单克隆抗体，可阻断内皮细胞的增殖。贝伐珠单抗被用作进展的GBM的二线药物，并被证明可以控制瘤周水肿和延长进展时间，但其延长患者生存的效果不太明显。贝伐珠单抗阻断VEGF可增加辐射敏感性，并与电离辐射协同作用。
少数机构系列表明SRS治疗同步使用贝伐单抗治疗，与GBM患者长期生存相关。例如,对49例复发GBM患者的一项研究发现,SRS加贝伐单抗(n=33)相比单独使用SRS (n=16 )与更好的1年生存率(分别为50%和22%),再无进展生存(分别为5.2和2.1个月)。18在多因素分析中，贝伐珠单抗治疗是延长总体生存期和无进展生存期的独立预测因子。在SRS 加贝伐珠单抗和仅SRS治疗的队列的与治疗相关的3/4级毒副作用的发生率是相似的(分别为10%相比14%)。Park和同事们报道,SRS 治疗GBM(n= 11)后4 - 10周贝伐珠单抗给药的剂量10毫克/公斤每2周,28天为一个周期,与44例仅接受SRS治疗的病例匹配对照相比，其与较长的无进展生存期和总体生存期相关，(分别为,15个月相比7个月；18个月相比12个月)。SRS加贝伐珠单抗组需要切除的放射性坏死发生率明显低于仅使用SRS组(分别为9%和46%)。贝伐珠单抗也能让复发性GBM的安全剂量递增到22Gy。对于选择GBM进行SRS治疗的患者，应该考虑同时给贝伐珠单抗，并且鼓励对这种联合治疗的安全性和有效性进行探索的前瞻性研究。
分子情况和立体定向放射治疗
GBM的分子情况，包括MGMT启动子甲基化，对GBM的患者具有重要的预后价值。较大的辐射剂量可以克服辐射抵抗性和分子表型的负面预后影响
少数研究探索了MGMT甲基化在接受SRS治疗的GBM患者中的预后价值，发现MGMT未甲基化状态与较差的预后相关。例如，一项对61例GBM (41% MGMT甲基化和59% MGMT未甲基化)患者进行SRS治疗的研究发现，与MGMT未甲基化状态相比，MGMT启动子甲基化与较长的中位无进展(8.9个月相比 4.6个月)和总体生存期(14个月相比 9个月)有关。MGMT甲基化状态独立于其他临床指标预测生存率。其他研究也报道，接受SRS治疗的患有MGMT甲基化或高甲基化肿瘤的GBM患者比患有MGMT未甲基化的GBMs患者寿命更长。
结论
SRS治疗复发性GBM与生存率的提高和可接受的安全性有关。FRT后也使用SRS治疗；然而，一项随机试验并没有发现在FRT前给予SRS治疗的生存获益。SRS治疗结合贝伐珠单抗（bevacizumab）给药被证明可以提高患者的生存率和降低放射性坏死的发生率。鼓励前瞻性研究，探索最佳的SRS治疗GBM的方法。
诊疗要点
·基于回顾性机构系列研究，对于GBM复发患者，SRS与提高生存率和合理的安全性有关。
·基于机构系列研究，FRT后SRS照射具有治疗效益;然而，RTOG 93-05的随机研究并没有发现在分割放疗前进行先期SRS治疗有生存获益。
·在SRS治疗期间给予贝伐珠单抗可提高生存率，降低放射性坏死发生率，并可使SRS治疗有安全剂量递增，因此，应该考虑这种方法。
·我们鼓励进行前瞻性研究，探讨SRS治疗时机对分割放疗、分割方案、治疗剂量和靶区容积勾画的可能影响，以便为临床医生提供更高质量的证据，用于指导GBM患者的治疗。