白藜芦醇、二甲双胍……“神药“们的背后靠山之一：Sirtuins蛋白家族
@千年蛋
华科遗传学
活了千年的神仙蛋
NBA被禁了，我那些球迷朋友却在叫好，为什么？因为火箭队主帅莫雷瞎说话触了雷。这件事情告诉我们，不该说话的时候别说，不该说的话也别说，所谓沉默是金。而细胞里也有这样一个把“沉默是金”的哲学贯彻到底的家族：Sirtuins蛋白质家族——沉默调节剂。
在细胞里这些沉默调节剂的口头语是：嘿，您闭嘴吧……
禁言术
不过，如果它们只是禁言大师，我们也就不想多聊了，可是Sirtuins家族的蛋白还有另一个名号：长寿蛋白。许多我们耳熟能详的所谓“神药”都需要依靠这个家族来发挥神力！今天我们就来看看Sirtuins蛋白家族到底是个什么大家族！
Sirtuins家族介绍
1979年，那是一个春秋天，有一位老人在加州大学伯克利分校对酵母的研究中发现了一种可以使基因座沉默的蛋白（MAR1），同年晚些时候又有三种具有类似功能的蛋白质被发现，经过统一命名，它们成为了Sir蛋白家族（沉默信息调节蛋白），而MAR1也被更名为Sir2。
这是Sirtuins的非人前世，随着在其它各物种中Sir2同源蛋白的发现，现已将它们统称为Sir2相关酶类，也就是今天我们的主角：Sirtuins。
Sirtuins是一种从细菌到人类高度保守的去乙酰化酶类。乙酰化是一种蛋白质的翻译后修饰，它可以影响蛋白质的催化活性、稳定性以及与其它蛋白质或染色质结合的能力。Sirtuins可以使组蛋白、一些转录因子和胞质内的蛋白去乙酰化，从而调控它们的功能……Sirtuins也正是通过这个功能来沉默蛋白的。
Sirtuins的主要活性是赖氨酸残基的去乙酰作用，这是一个两步反应：1. Sirtuins将NAD+裂解为烟酰胺（NAM）；2. 将乙酰基从底物转移至NAD+的ADP-核糖部分，形成2’-O-乙酰基-ADP-核糖和去乙酰化的蛋白
另一方面，Sirtuins属于III类组蛋白去乙酰化酶（HDAC）。这类HDAC的显著特点是酶的催化活性取决于NAD+，并受NAD+/NADH比的动态变化调节，这表明，Sirtuins可能已经演化为细胞中能量和氧化还原状态的传感器。
与NAD+的关系示意图
在人类中，已经发现了7个Sirtuins家族成员：SIRT1~SIRT7，它们的催化结构域由275个氨基酸组成，是所有家族成员共有的。一些Sirtuins的活性不仅限于脱乙酰，比如SIRT6的催化活性随其去除的脂肪族尾部尺寸的增加而增加，棕榈酰基、肉豆蔻酰基或丁酰基比乙酰基部分更受青睐，因此，现在认为对于Sirtuins更准确的称呼应该是脱酰基酶。
更有意思的是，SIRT4目前并没有发现去乙酰基酶活性，其主要活性是ADP-核糖基化……总之，随着对这个家族的蛋白质的研究越来越深入，科学家们可能过几天又要给这些蛋白娃娃改名了……
目前对这些蛋白的定位、相互作用蛋白、功能等总结如下：👇👇
数据由Wioleta Grabowska等总结，Nutrition Plus营养+汉化
a. SIRT1、SIRT6和SIRT7主要位于细胞核中。已发现SIRT7是RNA Pol I转录机制的一部分，并在核仁中表达，可与组蛋白结合并正向调节核糖体DNA（rDNA）转录。
b. SIRT2主要存在于细胞质中，其主要底物是α-tubulin。仍然有一部分SIRT2可以转移到细胞核中，参与细胞周期的调节。
c. SIRT3、SIRT4和SIRT5被称为线粒体Sirtuins。SIRT3被线粒体基质加工肽酶切割成其活性形式。全长SIRT3驻留在细胞核中，但是，当响应压力（例如DNA损伤）时，它会迁移到线粒体内。
Sirtuins与衰老
虽然早在1979年就被发现，但人们真正开始对Sirtuins蛋白家族感兴趣还是在1999年发现Sir2的过表达可以将酵母的寿命延长多达70%之后。此外，Sirtuins的过度表达也会导致线虫和果蝇的寿命延长……然而，还是那句话，谁管酵母、线虫和果蝇能活多久，我只想知道Sirtuins能不能让我长命百岁！
我们来看看以下这些线索吧：👇👇
No.1
Sirtuins与DNA修复
人们认为不可修复的DNA损伤是细胞衰老的基本原因之一，与年龄相关的DNA修复能力下降会导致损伤积累增加，进而导致细胞衰老。Sirtuins对于DNA修复、控制炎症和抗氧化防御必不可少，这使其成为良好的抗衰老靶点。（相关Sirtuins蛋白：SIRT1、SIRT6、SIRT4）
No.2
Sirtuins与氧化应激和能量代谢
在Sirtuins中，SIRT3在抗氧化防御中起着最重要的作用。SIRT3使线粒体复合物I和III去乙酰化导致电子传输效率提高，从而阻止了ROS的产生。另外，Sirtuins还可以通过调节抗氧化酶的水平和活性来抵消氧化应激。（相关Sirtuins蛋白：SIRT3、SIRT1、SIRT5）
No.3
Sirtuins与和寿命相关的信号通路
从上面的表中我们可以看到，Sirtuins激活促进长寿的AMPK、FOXO等信号通路（SIRT4是个奇葩，目前对它的研究尚少😂），抑制mTOR信号通路，每一步都是在向长寿迈近……
No.4
Sirtuins与热量限制
迄今为止，热量限制是无需遗传或药物干预延长寿命的唯一有效方法。热量限制的影响（除了延长寿命）表现为生理和行为上的变化，例如体重减少，生长因子、葡萄糖、甘油三酸酯水平降低以及运动和觅食活动增加。除SIRT4外，几乎所有的Sirtuins蛋白水平都会因热量限制而增加。因此，我们有理由相信Sirtuins介导了由热量限制饮食引起的这些有益作用。
当然，Sirtuins家族涉及到7个蛋白，且参与的功能众多，我们无法一而概之，比如SIRT4这个异类就经常表现出与家族其它成员不一样的性质和功能，可以说是Sirtuins家族的一匹小黑羊。但是总的来说Sirtuins激活促进长寿的信号，抑制促进衰老的信号，所以Sirtuins的激活剂（无论是功能性食品还是营养保健品或药品）对促进健康和长寿以及预防与年龄相关的疾病都是巨大的希望。
快点激活它！
No.1
营养品或药物干预
目前已经发现的有效的Sirtuins激活剂包括几类植物衍生的代谢物，例如黄酮类、芪类、查耳酮、花青素和姜黄素，它们都能够在体外直接激活SIRT1。
另外一些化合物（包括多种药物）也在体外表现出了抗衰老的作用，比如白藜芦醇、西洛他唑、丹皮酚、他汀类药物、硫化氢等。
其中研究最多的天然化合物就是白藜芦醇，许多论文都总结了其在细胞和生物水平上对Sirtuins的激活作用。通过补充白藜芦醇激活SIRT1可以延长一些物种的寿命并改善其健康状况，这一作用是通过模拟热量限制来实现的。在人类二倍体成纤维细胞中，白藜芦醇减少或延迟了细胞衰老。
其它的天然抗衰老化合物包括：槲皮素、丁酸、非瑟酮、山奈酚、儿茶素和原花青素。我们看到的几份报告强调，膳食中的多酚（包括白藜芦醇、姜黄素等）的补充可以通过增强SIRT1的去乙酰基酶活性来预防神经变性、心血管疾病、炎症、代谢性疾病和癌症……（这段怎么这么像电视广告……然而我们不做广告，我们是论文结论的搬运工😏）
然而，这些天然化合物的治疗潜力还需要在临床上得到验证，目前只提倡用于预防，划重点！预防！
另外，我们标题里提到的二甲双胍是一种广泛用于治疗2型糖尿病的口服降糖药，它通过激活SIRT1上游的AMPK来激活SIRT1，同时使FOXO1水平升高，于是和这两个通路相关的效应就一并被二甲双胍激活了。
所以说擒贼先擒王，抓住核心，就可以封神！（跟二甲双胍学到的一点生活小智慧😏）
然而除了上述天然化合物外，合成的STAC是一类Sirtuins活化剂，他们的可溶性和生物利用率更高，在临床前模型中，STAC已显示出对与年龄相关的疾病和与衰老相关的并发症的有效治疗，包括癌症、2型糖尿病、炎症、心血管疾病、中风和肝脂肪变性等。
No.2
运动
定期进行体育锻炼可以改善生活质量，提高对氧化应激的抵抗力，这对减缓衰老和维持大脑功能有益。然而剧烈的运动却可能引起炎症，增加ROS的产生，并可能损害骨骼肌和血液中的抗氧化防御系统。
所以适量运动才是延年益寿的精髓！迈开腿，但是不要劈腿！
轻度的体育活动是Sirtuins的有效激活剂。长期（36周）的适度运动可以提高成年大鼠骨骼肌、肝脏和心脏中的SIRT1水平。此外，体育锻炼还提升了衰老大鼠肌肉组织中的SIRT1（以及AMPK和FOXO3a）活性。
类似的效应也在人类中得到证明，在年轻和老年受试者的骨骼肌中，运动后SIRT1和AMPK基因的表达增加。甚至，对于年轻人，单次运动都会增加SIRT1的表达，可惜在老年人中没有观察到这种效应。
所以……动起来！为新的力量喝彩~😘😘
参考文献
1. Chang, H.C. and L. Guarente, SIRT1 and other sirtuins in metabolism. Trends Endocrinol Metab, 2014. 25(3): p. 138-45.
2. Grabowska, W., E. Sikora, and A. Bielak-Zmijewska, Sirtuins, a promising target in slowing down the ageing process. Biogerontology, 2017. 18(4): p. 447-476.
3. Guarente, L., Sirtuins in aging and disease. Cold Spring Harb Symp Quant Biol, 2007. 72: p. 483-8.
4. Imai, S. and L. Guarente, NAD+ and sirtuins in aging and disease. Trends Cell Biol, 2014. 24(8): p. 464-71.
5. van de Ven, R.A.H., D. Santos, and M.C. Haigis, Mitochondrial Sirtuins and Molecular Mechanisms of Aging. Trends Mol Med, 2017. 23(4): p. 320-331.
6. Watroba, M. and D. Szukiewicz, The role of sirtuins in aging and age-related diseases. Adv Med Sci, 2016. 61(1): p. 52-62.