环RNA介导的血管生成调控：肿瘤生物学的新篇章
论文：CircRNA-Mediated Regulation of Angiogenesis: A New Chapter in Cancer Biology（环RNA介导的血管生成调控：肿瘤生物学的新篇章）
摘要
血管生成是肿瘤发展所必需的，受到多种促血管生成因子和抗血管生成因子的调控。圆环RNA(CircRNAs)是指没有5'-帽或3’-Polya尾的RNA分子，它与多种生物学功能有关。
尽管圆环RNA介导的肿瘤血管生成调控受到广泛关注，但其具体的生物学调控机制尚不清楚。在本文中，我们从多个角度，包括其上游和下游因素，研究了转录因子在肿瘤血管生成中的作用。我们认为圆环RNA在肿瘤诊断和治疗方面具有天然的优势和巨大的潜力，值得进一步探索。
促血管生成相关转录因子
首次发现CIRC-ASH2L可促进胰管腺癌的肿瘤血管生成。作为一种癌基因，在RIP实验中发现它是miR-34a的海绵。已广泛报道Mir-34a通过抑制Noch 1信号通路抑制血管生成。在Chen等人的研究中。
CIRC-ASH2L还通过激活Noch 1信号通路促进血管生成。离体实验证实，CIRC-ASH2L阻断剂miR-34a通过Noch 1信号通路增加VEGF下游的表达。同时，miR-34a通过另一个轴下调VEGF的表达，抑制头颈部鳞状细胞癌E2F3mRNA的翻译和降解。
采用胶质母细胞瘤(GBM)细胞与内皮细胞共培养的方法，探讨两种细胞类型之间的细胞通讯和分子调节。三个显著上调的环RNA[中国保监会-SHKBP 1]，中国保监会002136，以及中国保监会-DICER 1(50]已查明。
其中，CIRC-SHKBP 1(圆环ID：HSA_CIRC_0000936)作为miR-379和miR-544a的海绵，与Foxp 1和FOXP 2的3'UTR相结合。同时，Foxp 1和FOXP 2是AGGF 1的血管生成启动子，通过PI3K/AKT和ERK 1/2信号通路诱导GECs的管状形成。
AGGF 1是一种血管生成的启动子，在胃癌中有广泛的报道。肝细胞癌和髓母细胞瘤。同时，AGGF 1激活了PI3K/AKT和ERK 1/2信号通路。
肿瘤中抗血管生成相关环RNA
CircHIPK 3位于染色体chr 11：33307958-33309057上。在先前的一项研究中，cycHIPK 3是多种肿瘤的癌基因。然而，在膀胱癌和骨肉瘤组织，cycHIPK 3明显下调，作为抑癌基因。环HIPK 3的下调与血管生成有关。
CircHIPK 3直接作用于miR-558，抑制肝素酶(HPSE)的表达，抑制ECs的血管生成。此外，Qu等人的研究。和郑等人。表明上调神经母细胞瘤和胃癌细胞miR-558的表达，直接激活或减弱Smad 4对HPSE的抑制作用，促进HPSE的表达。
一方面，HPSE在癌组织中高表达，而在成熟血管ECs中不表达。另一方面，hpse显著切断内皮细胞基质中的hs链，并刺激其他亲血管生成分子的释放。HPSE产生的碱性成纤维细胞生长因子(BFGF)与HS片段结合，直接靶向内皮细胞，促进血管生成。同时，研究也表明外源性HPSE能诱导黑色素瘤细胞释放VEGF，这与HPSE酶活性无关。
环RNA对其他疾病血管生成的调节作用
上调hsa_circ_0003575在oxLDL处理的HUVECs中观察到动脉粥样硬化，hsa_CIRC_0003575的下调促进了HUVECs的血管生成。在缺氧诱导的微环境中，内皮细胞更容易发生血管生成，hsa_circ_(0010729)被发现是上调的，并与miR-186结合。
Hsa_CIRC_0010729基因敲除可抑制HIF-1α的表达，抑制细胞血管生成相关能力，促进细胞凋亡。CZNF 609显著上调都是观察到的。体内和离体在高糖诱导的微环境中。
随后的生物功能实验表明cZNF 609抑制血管生成。通孔分离miR-615-5p，增加MEF2A的表达。在成年小鼠心肌梗塞模型中受转录因子Meis 1结合的超强子调控，从而促进血管生成和心脏再生。
CircHIPK 3作为miR-30a-3p的海绵，VEGC-C、FZD 4和Wnt 2的表达增加，促进EC新生血管的形成。骨折愈合的关键因素之一是血流量的恢复，骨髓干细胞转录调控失调抑制血管生成。
HSA_CIRC_0074834的下调释放miR-942-5p抑制ZEB 1和VEGF的表达，促进成骨分化和骨缺损修复。子痫前期患者，中国保监会_0063517(58
在胎盘组织中发现ETBR被下调，CIRC_0063517通过海绵miR-31-5p促进血管生成，从而下调内皮生长因子。
未来展望与结论
作为一种稳定的RNA，圆环RNA具有天然的优势和作为诊断性生物标志物的巨大潜力。与肿瘤组织相比，血浆或血浆外小体中的圆环RNA作为肿瘤诊断的生物标志物具有更大的临床意义。因为血液测试比活检或手术切除更不可能导致转移。
此外，监测血管生成是肿瘤发生和发展的必要过程，诊断或评估预后可能是一个值得探索的方向。外显子圆环RNA，有crRNA_100338，已被证明能促进血管生成，并成为肝癌潜在的生物标志物。
然而，圆环RNA作为诊断性的生物标记物表现出异质性。在不同类型的肿瘤中可能呈反向表达。CycHIPK 3是多种肿瘤的癌基因，如CC和NSLC。然而，在膀胱癌和骨肉瘤组织中，cycHIPK 3明显下调，抑制肿瘤细胞的侵袭和转移，并可预测良好的预后。
此外，cycSMARCA 5在胃癌中表达下调、子宫颈癌，NSLC、肝癌、多发性骨髓瘤，但在前列腺癌。因此，这种异质性是否也存在于转录因子对血管生成的调控中还有待进一步探讨。
综述了圆环RNA在肿瘤血管生成中的生物学特性、功能和分子机制。我们认为，cRNA作为抗血管生成治疗的靶点和肿瘤诊断的生物标志物具有很大的潜力，值得我们关注。
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