干货｜难治性心绞痛的治疗进展（2）
近期，欧洲心脏病学杂志（EHJ）发表了一篇综述，归纳总结了目前难治性心绞痛患者的治疗进展。
昨天我们主要介绍了难治性心绞痛的定义、流行病学、生活质量及远期预后，难治性心绞痛的评估、以及个体化药物治疗（部分），今天我们继续给大家呈现难治性心绞痛管理的要点，一起来看看吧。
难治性心绞痛的个体化药物治疗
阻塞性冠心病
对于存在冠脉粥样硬化性固定狭窄梗阻的患者，β受体阻滞剂可作为一线治疗，但可能无法达到最佳剂量，在这种情况下，应考虑添加伊伐布雷定。
钙通道阻滞剂（CCB）既可以作为一线治疗，也可以与β受体阻滞剂（二氢吡啶CCB）联合使用。二线药物包括长效硝酸酯、伊伐布雷定、尼可地尔、雷诺嗪或曲美他嗪。
非阻塞性冠心病
非阻塞性冠心病多见于女性及PCI术后患者。
通过改善心肌代谢并抑制晚钠电流，雷诺嗪或能对这类患者产生良好疗效，但目前仅有一项RCT研究数据支持该结论。
另外，两项多中心研究（River-PCI与ATPCI）分别表明，PCI术后出现心绞痛的患者，经雷诺嗪和曲美他嗪治疗后无明显获益。
冠脉血流储备减少的患者，或能从β受体阻滞剂中获益。
冠脉微血管痉挛以及捕捉到心肌缺血的患者，可进一步行乙酰胆碱或麦角新碱激发试验，以明确是否存在血管舒缩功能障碍。钙通道阻滞剂或许对这类患者有良好疗效，但目前证据不足。
其他临床不常用的药物包括：rho激酶抑制剂，如法舒地尔。这类药物因其舒血管及减少血管炎症的效应而对缩血管物质升高所致微血管障碍的患者发挥良好疗效。
另外还有内皮素受体拮抗剂。阿曲生坦能改善内皮功能，但对冠脉血流储备，冠脉直径及冠脉血流无显著影响。
表1. 2019年ESC慢性冠脉综合征指南关于抗心绞痛药物治疗的推荐方案
降脂及血脂分离术
部分临床研究指出，他汀类药物或具有改善心肌缺血的作用。
对危险因素的强化管理可改善慢性冠脉综合征患者的冠脉灌注。
这些改善心肌缺血的作用主要是来源于他汀类药物的多效性，即由小G蛋白介导的内皮型一氧化氮合酶表达增加，随之内皮功能也得到改善。同时，缺血介导的血管舒张反应、抗炎效应以及对缺血再灌注损伤的保护作用增加。
血脂分离术对降低LDL-C以及脂蛋白a十分有效。同时，血脂分离可在数小时内显著改善前臂血管内皮功能，并且与PCSK9抑制剂效果相似。
小型临床研究表明，接受血脂分离术后3个月，即可改善患者的心肌灌注储备以及难治性心绞痛症状。
冠脉血运重建策略
如果标准的介入或外科血运重建方案不可行，在心脏小组讨论并考虑患者共病情况后，可以考虑采用更先进的血运重建策略。
最常见的，这将包括讨论顺行或逆行途径PCI处理CTO。
对于既往冠状动脉搭桥术（CABG）的患者，应注意功能显像和冠脉造影及评估桥血管情况，以确保能成功地完成所有缺血心肌的对应血管的血运重建。
尽管采用了更先进的血运重建技术，仍有部分患者，尤其是冠脉弥漫性病变和冠脉远端病变的患者，只能接受药物治疗。
CTO的PCI治疗
症状改善是CTO患者接受PCI的主要适应证。
Euro CTO研究随访了接受PCI术的冠状动脉慢性完全闭塞性病变（CTO）患者，结果提示，经过12个月的治疗后，相比于药物组，手术组患者心绞痛发作频率明显减少，生活质量显著提升。
IMPACTOR-CTO研究结果也支持上述结论。
目前关于PCI术对CTO患者传统复合终点（死亡，心肌梗死，中风或血管重建术）的影响尚不明确。此外，术后能否改善患者其他心血管预后，如左心室功能以及心律失常风险等，有待进一步研究。
激光心肌血运重建术
唯一的安慰剂对照试验指出，激光心肌血运重建术对患者而言没有任何好处，同时，患者围手术期死亡率也增加。系统综述表明，激光心肌血运重建术风险大于任何潜在的益处，因此已被中止应用。
心肌桥松解术
一项纳入50位患者的前瞻性研究指出，心肌桥松解术较为安全，即使单独用以改善症状也不影响其安全性。
因此，对于最大剂量药物控制不佳，症状明显且血流动力学受显著影响的心肌桥患者，可考虑采取该手术治疗。
然而，目前证据水平较低。此外，该疗法对患者1年以上的长期预后影响尚不明确，而且从长远角度看，冠脉剥离也可能导致冠脉病变。
近距离放射疗法
极少数情况下，对于已经植入药物涂层支架仍反复发生支架内再狭窄的患者，如果无法通过冠脉内成像技术找到再狭窄原因，以及那些不适合接收CABG的患者，放射治疗或许是另一条出路。
一项临床研究纳入328位患者，其中197位接受冠脉内近距离放射治疗，其他患者接受常规PCI手术。结果显示，冠脉内近距离放射治疗的患者的主要不良心血管事件（靶血管重建，心肌梗死以及12个月出现的全因死亡）风险显著降低（13.2% vs 28.2%）。因此，近距离放射治疗或可成为部分难治性心绞痛患者的一个备选项。
心脏康复
心脏康复是心梗后心衰及稳定型心绞痛患者的推荐疗法。
其所带来的好处不仅表现为患者体能的提升，也体现在健康焦虑问卷和约克心绞痛量表的得分上。但目前仅有一些小型临床研究证实心脏康复对难治性心绞痛患者具有益处。
体外反搏
图1. 体外反搏示意图。
袖带分别安置于双侧小腿以及上下大腿，随后在舒张早期依次加压至300mmHg，以此增加舒张压及回心血量，减轻心脏后负荷。
体外反搏（EECP）技术原理见图1。动脉循环的体外反搏原理相似，通过增加主动脉舒张压而改善冠脉灌注，同时减轻左室舒张末压。
几项研究表明，EECP可缓解难治性心绞痛症状（证据等级：IIb B）。1996年，FDA就已批准EECP的这一适应证。
UST-EECP试验表明，在4-7周的时间范围内，接受35小时EECP治疗是安全且可耐受的。相比于对照组，EECP治疗组的心绞痛发作频率减少，运动诱发缺血所需时间也延长。
重要的是，上述疗效对大多数患者而言可持续2年。
EECP对内皮功能的改善作用可能是潜在机制。
冠状窦支架装置
近期，FDA将Coronary Sinus Reducer认定为突破性医疗器械，该装置通过缩小冠状窦管径，来增加冠状窦压力，使得缺血心肌血流增多（图2）。
2019 ESC指南推荐该术式用于药物治疗效果不佳的难治性心绞痛患者（证据等级：IIb B）。
图2. Coronary Sinus Reducer系统
冠状窦支架装置仅限用于左冠脉病变，因为右侧冠状动脉血流回流入冠状窦口或直接进入右心房。
COSIRA研究表明，相比于对照组，冠状窦支架装置显著改善难治性心绞痛患者的症状。其中，CCS心绞痛分级减少一级者达71%，而减少≥二级者达35%。同时，患者的生活质量也显著提高。此外，左室射血分数也可得到改善。研究表明，术后12年，该设备的安全性及有效性依然具有保证。
目前，越来越多证据支持冠状窦支架装置可使不适合血管重建的阻塞性冠心病患者获益。冠脉微血管病变患者也是潜在的获益人群。
体外冲击波心肌血运重建术
脊髓电刺激术
目前认为脊髓刺激可改善心肌灌注，减少耗氧量，这将使患者心电图下移的ST段部分恢复。此外，还可能通过影响心脏副交感神经，使静息心率降低。
止痛药
目前更多的关注点在于如何减少止痛药物的滥用。
图3. 难治性心绞痛管理流程
Management of refractory angina: an update. Eur Heart J. 2021 Jan 20;42(3):269-283. doi: 10.1093/eurheartj/ehaa820.