甘露特钠（GV-971）的II期研究
阿尔茨海默病（AD），一直是医学领域的难题，多年以来全球都处在无药可用的窘境当中。中国自主研发的AD新药——甘露特钠，一经上市震惊了全球学术界，但也引来了巨大的争议。暂且撇开争论，以下是2020年9月发表在《Alzheimers Res Ther》上的甘露特钠II期临床研究。
全球的痴呆负担异常沉重，约有3560万患者，预计到2030年这一数字还将翻一番，到2050年将达3倍以上。据估计，2010年痴呆中的AD患者人数为569万，发病率为6.25例/1000人-年。应对庞大的患者群体，迫切需要新药登上舞台。
现有AD治疗药物的作用机理，都聚焦于与AD病理生理密切相关的神经递质通路。乙酰胆碱酯酶抑制剂和N-甲基-天冬氨酸受体拮抗剂（包括美金刚）虽然可以稳定或减缓AD患者认知、功能和行为的下降，但并不能减缓病理进程。
AD的病理特征是老年斑、神经纤维缠结、反应性星形细胞增多和神经元细胞丢失。老年斑的主要成分之一是聚合β-淀粉样蛋白（Aβ）肽，与AD的病理生理学有关。尽管临床需求迫切，但在过去10年里，以淀粉样沉积和tau蛋白为靶点的改变病情类疗法，未能显示出临床相关有效性。
据报道，Aβ肽的某些关键氨基酸残基和特定结构域，在Aβ聚合中起着重要而独特的作用。甘露特钠（GV-971）是一种海洋来源的低聚糖，是可能改善AD患者认知功能的新药。其通过多靶向Aβ亚区，抑制Aβ聚合，使Aβ聚合体不稳定，形成无毒的构象异构体。
此外，GV-971能明显重建肠道菌群失调，减少代谢物驱动的免疫细胞从外周浸润入脑，抑制神经炎症。在体外和转基因AD小鼠模型中，这些作用可保护突触完整性和改善认知。
发表在《Alzheimers Res Ther》的这项为期24周的多中心、随机、双盲、安慰剂平行对照临床试验，于2011年10月24日～2013年7月10日在中国AD患者中进行。
该研究包括4周的筛查/洗脱期，然后是24周的治疗期。按1:1:1的比例随机分组，在治疗期分别接受GV-971 900 mg、600 mg或安慰剂胶囊。
主要结局为自基线到24周，通过阿尔茨海默病评估量表-认知子量表（ADAS-cog12）得分的变化来评估的认知能力改善情况。次要有效性结局包括与基线相比，治疗后24周的CIBIC+、ADCS-ADL和NPI。一项亚组研究，通过氟脱氧葡萄糖正电子发射断层扫描，评估了大脑葡萄糖代谢的变化。
结果显示，与安慰剂组（n=83，变化−1.45）相比，GV-971 600 mg组（n=76）的ADAS-cog12得分变化为-1.39（p=0.89），GV-971 900 mg组（n=83）为-2.58（p=0.30）。
根据CIBIC+评估，GV-971 900 mg组的治疗应答率显著高于安慰剂组（92.77% vs 79.52%，p＜0.05）。
与安慰剂组相比，GV-971 900 mg亚组大脑左侧楔前叶、右侧后扣带回、双侧海马体和双侧眶下额叶的葡萄糖代谢率下降较慢，未校正p=0.05。治疗相关不良事件（AEs）发生率分别为5.9%、14.3%和3.5%。
因此，GV-971安全且耐受性好。选择GV-971 900 mg进入III期临床研究。
该研究显示，GV-971可穿过血脑屏障，具有良好的耐受性。在健康志愿者中开展的I期研究中，可以在血液中检测到这种化合物。性别和年龄不影响GV-971的药代动力学（PK）。GV-971在血液中有剂量线性PK特征，半衰期约为11h，安全性良好。
在II期研究中，与安慰剂相比，口服24周的GV-971 600 mg或900 mg/日，对轻～中度AD患者，主要结局ADAScog12没有显著变化。
但是，次要有效性结局CIBIC+表明，GV-971 900 mg可改善轻～中度AD患者的整体认知功能。值得注意的是，AD为一种是进行性疾病，研究者参考了其他AD临床研究中CIBIC+的数据处理方法，CIBIC+量表无变化即可视为治疗应答。900 mg组的治疗应答率显著高于安慰剂组。
此外，研究排除了安慰剂效应的干扰。神经系统药物，如治疗痴呆和抑郁的药物，似乎可出现安慰剂效应。有研究报告，在东亚的不同种族和民族群体之间，安慰剂效应存在差异。医生在门诊时给予关怀，包括医生的语气和情绪，以及在会诊中的支持和参与，对临床结局有直接影响。如研究所示，安慰剂效应出现在所有组中。
AD的临床特征是进行性认知障碍，与大脑葡萄糖代谢受损相关。事实上，脑葡萄糖代谢水平低下发生在AD早期，并且F-FDG-PET研究持续报告脑葡萄糖代谢逐渐降低，其程度和形貌与症状严重程度相关。在这项为期24周、双盲、随机、安慰剂对照试验中，采用FDG-PET在小范围内探索GV-971对轻中度AD患者局部神经元活动的影响，3组中分别仅7名、9名和9名受试者。
研究者表示，FDG-PET测量是探索性的，分析也没有多次比较修正，因此，应该谨慎解释该结果。18F-FDG-PET数据显示，GV-971以剂量900 mg/d可减缓多个AD相关脑区的葡萄糖代谢损害。考虑到为探索性（包括未经多次比较校正），结果似乎提示GV-971对神经元功能的影响，不仅限于对AD所影响大脑区域的代偿性作用。
该II期研究提示，虽然主要结局指标没有达到统计学意义，但仍提供了有用的信息。首先，该结果表明，当进行新的III期研究时，GV-971的剂量应为900 mg/d。第二，安慰剂组和900mg组之间的ADAS cog变化没有差异，这意味着未来研究的时间应大于24周，以全面评估GV-971的疗效。
甘露特钠已在我国有条件批准上市。但是，上市不是终点，是接受临床考验的起点。
（选题审校：闫盈盈 编辑：丁好奇）
（本文由北京大学第三医院药剂科翟所迪教授及其团队选题并审校，环球医学资讯编辑完成。）
参考资料：
Alzheimers Res Ther. 2020 Sep 14;12(1):110.
A phase II randomized trial of sodium oligomannate in Alzheimer’s dementia
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32928279/