胰岛素发现100年：盘点糖尿病百年大事记
2021年是胰岛素发现100周年，胰岛素彻底改变了1型糖尿病患者的管理。百年来，我们对不同类型糖尿病的发病机制理解也发生了翻天覆地的变化，推动了糖尿病患者的诊疗进展。近期，《Nature》官网在线发布了一个“糖尿病里程碑”专题，系统回顾了胰岛素发现与糖尿病诊疗进展百年中的里程碑事件。
专题链接：
https://www.nature.com/immersive/d42859-021-00002-5/index.html
1922
胰岛素最初发现到首次治疗1型糖尿病
1921年，Frederick Banting医生及助手Charles Best 设计了一系列实验，以确定胰腺是如何参与碳水化合物代谢的，他们最终发现并成功提取到了胰岛素；1922年，14岁的1型糖尿病患者接受了胰岛素注射并且获得症状改善。胰岛素首次发现且被用于治疗1型糖尿病，是糖尿病胰岛素治疗史上的首个关键里程碑事件。
Frederick Banting（右）和 Charles Best（左）
1923
诺贝尔生理学或医学奖
Banting医生与生理学家John Macleod因为对胰岛素的研究在1923年获得诺贝尔生理学或医学奖。
1958
诺贝尔化学奖
Frederick Sanger凭借开创蛋白质测序领域、测定胰岛素氨基酸序列而获得1958年的诺贝尔化学奖。
1965
糖尿病的胰岛病理学研究
对于1型糖尿病患者的早期尸检研究，有助于了解胰腺中发生的病理学变化。在1型糖尿病中，胰岛内 β 细胞发生进行性和免疫介导的退化，最终导致几乎没有胰岛素分泌。
1967
发现胰岛素原
胰岛素原是胰岛素的前体，由芝加哥大学的 Donald F. Steiner团队发现。
1971
糖化血红蛋白
糖化血红蛋白 (HbA1c) 是一种与葡萄糖相结合的血红蛋白，在1971年NEJM上发表的一项研究中得到明确阐述。
链接：
https://www.nejm.org/doi/10.1056/NEJM197102182840703
1977
诺贝尔生理学或医学奖
Rosalyn Yalow，因开发多肽类激素的放射免疫分析法，而获得1977年诺贝尔生理学或医学奖。放射免疫分析使得研究者能够追踪患者的胰岛素，从而证明 2 型糖尿病是由于身体无法有效使用胰岛素而不是缺乏胰岛素引起的。
1978
1型糖尿病的动物模型
BB大鼠和非肥胖型糖尿病小鼠是两种1型糖尿病动物模型，1型糖尿病动物模型使得能够研究糖尿病发生和进展的机制以及研发治疗方法。1974 年首次开发糖尿病动物模型，从1978 年起，Nakhooda团队进行了更广泛的应用和报道。
1978
糖尿病并发症的开创性研究
比利时医生Jean Pirart发布了长达30多年的开创性纵向研究结果，确定了血糖控制不佳与糖尿病患者的神经病变、视网膜病变和肾病等并发症之间的明确关联。
链接：
https://care.diabetesjournals.org/content/1/3/168
1979
人工合成的人类胰岛素诞生
出于对动物源性胰岛素免疫原性的担忧，人们开始寻找胰岛素生产的替代方法。1979年，研究首次报告成功合成人类胰岛素，仅在3年后就被FDA批准上市，为患者提供了一种免疫原性较低的胰岛素形式。
1982
发现自身抗体
1970 年代和 1980 年代发现了胰岛细胞抗体及其各种靶标，为 1 型糖尿病是一种自身免疫性疾病提供了证据，并刺激了疾病预防研究和抗体检测方法的研发。
1986
1型糖尿病直接相关的细胞因子
发表在《Science》杂志上的一项研究表明，细胞因子 IL-1 在介导 β 细胞死亡方面具有直接作用，为靶向治疗提供了一种新方法。
链接：https://science.sciencemag.org/content/232/4757/1545
1987
肠促胰素的作用
1987年，Habener 和 Holst实验室证实肠道GLP-1是胰岛素分泌的关键调节因子。这些研究为进一步探索 GLP-1在葡萄糖稳态中的作用奠定了基础，激发了多种基于GLP-1的糖尿病疗法的开发。
1988
胰岛素类似物
首个胰岛素类似物于1988年研发出，这种胰岛素类似物的吸收速度比此前的胰岛素形式更快，使得患者能够获得更接近于非糖尿病患者的胰岛素血浆曲线。
1992
单基因糖尿病的发现
在 1990 年代初期，遗传连锁分析研究确定了一种新形式的糖尿病，被称为单基因糖尿病，单基因突变干扰 β 细胞功能导致疾病发生。
1993
DCCT研究：血糖控制可预防糖尿病并发症
糖尿病控制和并发症试验 (DCCT)结果的公布，标志着糖尿病治疗理念的重大改变。研究显示，与当时的标准治疗方案相比，强化治疗使得视网膜病变、神经病变和肾病发生率降低了35%到＞70%。1993年研究结果的发表标志着糖尿病管理新时代的到来，强化治疗成为胰岛素依赖型糖尿病患者的新标准疗法。
链接：
https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJM199309303291401
1995
减重手术在2型糖尿病中的作用
1995 年，Pories等研究者发表了一项里程碑研究，报告一组接受减重手术的肥胖2型糖尿病得到显著缓解。直到现在，减重手术仍然是糖尿病有效的治疗选择之一。
1997
大庆研究：健康生活方式有效预防糖尿病
1986年，首个旨在通过健康饮食和运动的行为干预措施降低2型糖尿病发病率的大规模随机对照试验在中国大庆开展。1997年，大庆研究报告称，与安慰剂相比，糖耐量受损的个体在接受6年饮食和/或运动干预后，2型糖尿病发病率显著降低。该研究为在临床实践中通过生活方式干预预防和缓解2型糖尿病提供了强有力的证据。
链接：
https://care.diabetesjournals.org/content/20/4/537
2000
2型糖尿病的遗传学基础
2000年，一项突破性的遗传关联研究发表，证实PPARG是2型糖尿病的易感基因。到目前为止，该领域已经取得了长足进展，已经确定了550多个2型糖尿病风险信号。从这些遗传因素中获得的信息已被用于发病机制和治疗学研究，并可能用于未来的精准医疗。
2006
糖尿病干细胞疗法
将能够产生胰岛素的胰腺 β 细胞移植到患者体内，以补充 1 型糖尿病患者减少的胰腺β细胞数量，可能会提供长期疗效，甚至治愈糖尿病。2006年，一项里程碑研究首次报告了将人类胚胎干细胞分化成为能够分泌胰岛素的内分泌胰岛细胞的过程。
2012
调节性 T 细胞的首批临床试验
2012 年和 2014 年分别报告了在儿童和成人糖尿病患者中使用调节性T细胞的首个临床试验结果。这些试验表明，该治疗方法安全且可耐受，初步显示出疗效。
2014
“人工胰腺”系统的作用
2014 年发表的一项临床试验显示，与普通胰岛素泵相比，自动化递送双激素（胰岛素和胰高糖素）的可穿戴“人工胰腺”系统，可改善1型糖尿病成人及青少年患者的平均血糖水平，并降低低血糖的发作频率。
链接：
https://www.nejm.org/doi/10.1056/NEJMoa1314474
2016
胰岛移植
一项 III 期试验报告称，1 型糖尿病患者在移植胰岛后，血糖控制得到改善，低血糖感知受损得到改善，严重低血糖事件减少。
2017
肠促胰素类药物的作用
肠促胰素类药物，包括 GLP-1受体激动剂和DPP-4抑制剂，基于GLP-1对胰岛素产生的影响来改善血糖控制。临床研究表明，GLP-1受体激动剂除了在治疗高血糖方面有明确益处外，还可促进体重减轻，并可改善 2 型糖尿病患者的心血管和肾脏预后。
2019
关注糖尿病患者的心血管和肾脏结局
2019年发表的荟萃分析显示，2型糖尿病患者接受SGLT2抑制剂和GLP-1受体激动剂等降糖治疗，对心血管和肾脏结局有益处。
链接：
https://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(18)32590-X/fulltext
链接：
https://www.thelancet.com/journals/landia/article/PIIS2213-8587(19)30249-9/fulltext
2020
COVID-19与糖尿病
多项研究发现，糖尿病患者发生严重 COVID-19 的风险增加。
链接：
https://www.thelancet.com/journals/landia/article/PIIS2213-8587(20)30271-0/fulltext
查看Nature上完整的糖尿病里程碑专题，可通过以下链接进入：
https://www.nature.com/immersive/d42859-021-00002-5/index.html