功能医学专业分享|甲状腺功能对生殖健康的影响

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难度：★★★☆☆  类型：内分泌与生殖健康 字数：3,488

前言：据中国人口协会，国家卫健委发布的数据显示：中国育龄夫妇的不孕不育率从20年前的2.5-3%攀升到近年12-15%左右，患者人数超5000万。平均每8对夫妻中，就有一对存在不孕不育患者。不孕不育已成为肿瘤、心血管之外的第三大疾病，随着环境污染、生育年龄推迟、生活压力等原因，不孕夫妇人数还在增加，中国不孕不育率持续上涨。衍生辅助生殖行业千亿市场，不孕不育的发病与治疗给社会和家庭带来巨大的经济负担。

图1 不孕不育威胁人类健康

一、甲状腺功能异常是影响生殖健康的常见因素之一，导致不孕不育，常见的并发症包括：

  • 无排卵

  • 流产

  • 先兆子痫

  • 孕早期胎儿生长不良

  • 早产

  • 死胎

因此，育龄女性甲状腺功能障碍常常导致不孕。

二、妊娠代谢变化对甲状腺功能影响

■ 肾碘清除率增加：碘是合成甲状腺素的重要原料，因此，妊娠期孕妇对碘的需要量增加，如果缺碘，会导致甲状腺素合成不足。

■ 胎盘向胎儿转运碘，从而减少孕妇血浆碘，孕妇碘需求增加。

■ 母亲耗氧量增加，基础代谢率增加，甲状腺是参与代谢的重要荷尔蒙，因此妊娠期甲状腺素需要量增加。

■ 妊娠HCG增加：会导致妊娠早期一过性甲亢。

  • HCG与TSH的α亚基相同，两者的受体分子十分类似，HCG和TSH受体结合存在的交叉反应，HCG分泌显著增多时（如多胎妊娠、妊娠剧吐、绒毛膜癌、葡萄胎)可因大量HCG刺激TSH受体，会出现甲亢。

  • 甲亢症状较轻，血FT3，FT4升高，TSH下降，TSH受体抗体和其他甲状腺自身抗体阴性，血HCG显著升高。

  • 为一过性，其特点是妊娠的头三个月，一般无需治疗；终止妊娠或分娩后消失，如果甲亢持续存在，提示妊娠合并甲亢。

  • 妊娠期甲亢，禁用放射性碘治疗，不主张甲状腺手术治疗。

    ・ 妊娠期甲亢很少采用手术治疗：妊娠早期手术容易引起流产，妊娠晚期手术易发生产科意外，手术应选择妊娠16-24周进行，因风险较大，妊娠期甲亢很少采用手术治疗。

    ・ 首选抗甲状腺药物治疗。在常用治疗甲亢的药物中，碘化物可通过胎盘引起胎儿甲状腺肿大并发生甲减，最好不用。

    ・ β受体阻断剂可控制甲亢的症状，但与自发性流产有关，可导致胎儿宫内生长迟缓，产程延长，新生儿心动过缓，低血压等并发症，故妊娠期甲亢应慎用。

三：妊娠期甲状腺合成的生理变化：

■ 甲状腺激素合成：

  1. 甲状腺激素对维持机体的正常代谢、促进生长发育非常重要，包括甲状腺素T4和三碘甲状腺原氨酸T3。甲状腺激素的合成过程，简单归纳为三个基本环节：

    第一个环节是碘的摄取和转运，甲状腺腺泡细胞膜上存在碘泵，具有高度摄碘和浓集碘的能力，摄碘是一种耗能的主动转运过程。

    第二个环节是碘活化和酪氨酸碘化，摄入的碘化物在腺泡上皮细胞顶端地微绒毛膜处，被过氧化物酶氧化成活化状态的碘，活化碘再与甲状腺球蛋白分子中的酪氨酸残基结合，生成一碘酪氨酸和二碘酪氨酸。

    第三环节是偶联过程，在过氧化物酶作用下，一分子的一碘酪氨酸和一分子二碘酪氨酸偶联生成T3，两分子的二碘酪氨酸偶联形成T4，在蛋白水解酶的作用下，甲状腺球蛋白进一步分解，释放出T3和T4进入血液。

  2. T4和T3都具有活性，但T3的活性比T4大5倍。甲状腺主要分泌的激素是T4，占总量的90%以上，但T4几乎最终都会在外周组织中，经脱碘酶（D1/D2/D3）的作用下变为T3。血液中的T3大部分（75%）都是由T4转化而来。（见图2）

图2 外周组织中T4向T3的转化

■  胎盘对T4和T3的影响：（D为脱碘酶）

  • D1存在于肝肾，妊娠时无变化。

  • D2及D3存在于胎盘， D2使T4脱碘为T3，甲功能不足时发挥作用；D3使T4脱碘为rT3（无活性T3），保护胎儿。

■ 妊娠期T3对胎盘的影响：T3在妊娠期间可以优化胎盘生长

  • 促进表皮生长因子的增殖、侵袭和产生，增加血管的生成；

  • 抑制细胞凋亡；

  • 下调Fas/FasL表达：FasL是能够结合到死亡受体TNFRSF6/FAS的细胞因子，在T-cell发育中介导其由于细胞毒性引起的凋亡。Fas及其配体FasL是近年来研究得最为深入的有关细胞凋亡的膜表面分子，它们在凋亡中作用机制，以及在细胞凋亡的机理中产生深远的影响。

四：妊娠期胎儿甲状腺功能变化

■ 胎儿甲状腺功能：

  • 妊娠第11周前，胎儿神经系统发育依赖母体甲状腺激素；

  • 第12周起胎儿甲状腺开始分泌甲状腺激素；

  • 第26周胎儿甲状腺功能完整建立。

■ 胎儿的脑发育与甲状腺激素：

  • 妊娠早期和中期胎儿脑发育依赖于母体甲状腺激素，妊娠晚期则依赖于胎儿自己。

  • 胎儿甲状腺功能完整建立后，母体T4很少通过胎盘到甲状腺功能正常的胎儿体内。

五：妊娠期碘的生理需求变化：

■ 早孕阶段：碘的需求增加

  • 甲状腺激素生成可能比受孕前基线水平增加50%，所需碘摄入量=250 μg/天；

  • 妊娠期肾碘排出碘增加，碘的生理需要量增加；

  • 胎儿依赖母体碘摄入量；

  • 甲状腺素不足可导致智力低下，因此，碘缺乏后果严重。

■ 妊娠后期：胎盘对碘的需求增加，碘缺乏可引起甲状腺肿。

■ 碘过量——碘不是越多越好！

  • 过量的碘会抑制胎儿甲状腺的活动；

  • 高水平碘可以增强母体甲状腺功能，同时降低婴儿甲状腺功能；

  • 已报告与母体碘剂量相关的先天性甲状腺功能减退病例。

    因此，妊娠期检测孕妇的尿碘尤为重要，碘的摄入既要满足孕妇生理需要量，又要避免补充过量。

六：自身免疫性甲状腺疾病与不孕不育：

■ 自身免疫性甲状腺疾病对女性生殖健康影响：

  • 增加与不孕症的关联；

  • 妊娠早期自然流产（SAB）增加2倍；

  • 在卵泡中发现抗甲状腺抗体；

  • 小鼠体内的anti-TPO降低了移植后胚胎发育；

  • 妊娠期为了避免影响胎儿，母亲的免疫系统呈降级状态，甲状腺自身抗体较妊娠前趋于正常，但分娩后数月常常出现甲状腺自身抗体再次升高。

■ 自身免疫性甲状腺疾病也影响男性生殖健康：

  • 甲亢时精子活力下降；

  • 甲状腺功能减退：男性自身免疫性甲状腺疾病患者精子活力和形态异常，勃起功能障碍增加。

七：妊娠期甲状腺功能的正常参考范围：见表1

表1：妊娠期甲状腺功能的正常参考范围

八：妊娠期临床型甲减和亚临床型甲减危害：自发性流产、胎盘早剥、妊高症、贫血、产后出血、早产、剖宫产、低体重儿和胎儿死亡等，与正常妊娠期产妇比较，发生率明显升高。

九：妊娠期临床型甲减和亚临床型甲减药物治疗

■ 治疗原则：早期启动，尽快达标，维持妊娠全程。

■ 药物治疗：左甲状腺素片（L-T4）：母体T4通过胎盘进入胎儿大脑，在通过D2脱碘为T3发挥功能。

■ 治疗方案：

  • 孕前已确诊临床型甲减予L-T4，使TSH达到2.5以下再怀孕；

  • 对妊娠后发现甲减，应立即予L-T4，尽快使TSH达标；

  • 对于碘缺乏导致低T4血症，在孕前6-12个月或在妊娠早期补碘。

  • 甲状腺素需要量与病因相关：

    ・ 手术或¹³¹I治疗所致甲减，用量较大；

    ・ 桥本甲状腺炎所致者用量较少。

  • 三种方式估算L-T4 用量：

    A. 妊娠期L-T4需要量增加30%-50%。

    B. 按体重公斤计算：2.0-2.4ug/kg.d。

    C. 按所测TSH值判断：如基础TSH为5-10mu/L，可补充L-T4 25-50ug/d；如基础TSH为10-20mu/L可补充 50-75ug/d；如基础TSH＞20mu/L，可补充75-100ug/d。

■ 推荐妊娠期TSH的目标值：

  • 妊娠早期＜2.5mu/L；

  • 妊娠中晚期＜3.0mu/L；

  • 每4周复查甲功及时调整剂量，指标正常后可每6-8周复查一次，分娩后相应减少L-T4剂量。

十：妊娠期甲减筛查对象

  1. 有甲状腺疾病个人史

  2. 甲状腺疾病家族史

  3. 患甲状腺肿

  4. TPO阳性

  5. 症状和体征提示甲亢或甲减(贫血、胆固醇升高)

  6. 并发1型糖尿病

  7. 并发其他自身免疫性疾病

  8. 不孕症

  9. 头劲部放射治疗史

  10. 流产和早产史

结语：

功能医学基本原理之一：生理因子间是相互影响和动态平衡的。研究证实，甲状腺功能影响生殖健康，对备孕及已经怀孕的女性进行甲状腺功能健康评估和健康维护，是确保顺利怀孕和胎儿健康成长的重要因素之一，有关甲状腺功能的功能医学评估及干预，请关注本网站的相关内容。

讲师介绍：

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