骨关节炎的关节腔内注射药物及生物制剂治疗现状（一）
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骨关节炎的关节腔内注射药物及生物制剂治疗现状
（一）
骨关节炎是一种由多种因素引起的慢性退行性关节疾病，其病因及发病机制尚不明确，通常认为与年龄、肥胖、创伤、炎症和遗传易感性等因素相关。骨关节炎的病理学特征包括关节软骨变性破坏、骨赘形成、软骨下骨重塑、关节边缘骨质增生、滑膜增生和关节囊挛缩等。骨关节炎导致的关节疼痛、活动受限以及功能丧失严重影响患者的生活质量，且随着病情的发展关节致残风险逐渐增加。由于人口老龄化的不断加剧，骨关节炎可能将成为世界上第4大致残性疾病。目前，临床上尚无有效的手段来阻止骨关节炎的进展，骨关节炎的治疗目的主要为减轻或消除疼痛、矫正畸形、改善或恢复关节功能以及改善患者生活质量。骨关节炎的治疗方法包括保守治疗和手术治疗，保守治疗包括非药物治疗和药物治疗。对于口服药物无效或无法耐受口服药物的患者，关节腔内注射药物或生物制剂是优先选择的保守治疗方式。
膝和髋等活动性关节好发骨关节炎，且适合采用关节腔内注射药物或生物制剂治疗。该方法通过将药物直接输送至炎症部位，改变药物在体内的分布模式，避开药物在体内转运过程中必经的生理屏障，以最小的剂量发挥最大的作用。关节腔内注射药物或生物制剂治疗骨关节炎的优点包括提高注射物生物利用度、减少全身暴露从而减少不良反应以及降低药物总成本等。关节腔内注射药物治疗骨关节炎在临床的应用可追溯到20世纪30年代，最早用于关节腔内注射的甲醛、丙三醇、脂多糖、乳酸和凡士林等对于治疗骨关节炎几乎没有益处。直至20世纪50年代，开始采用糖皮质激素(CS)进行关节腔内注射治疗骨关节炎并取得疗效，从此关节腔内注射药物治疗骨关节炎被广泛应用于临床。目前，关节腔内注射治疗骨关节炎所采用的注射物种类繁多，包括已获得美国食品药品监督管理局(FDA)和欧洲药品质量管理局批准使用的CS及透明质酸，以及当前处于临床前研究各个阶段的热门注射物，如臭氧、富含血小板血浆以及间充质干细胞等。现对关节腔内注射药物及生物制剂治疗骨关节炎的应用现状及存在的问题进行归纳总结，以期为临床工作提供参考。
关节腔内注射物（上）
CS:CS是最早被用于关节腔内注射的药物，具有抗炎和免疫抑制作用。CS的作用机制复杂，可能存在的作用包括:通过减少金属蛋白酶的合成，抑制巨噬细胞对抗原的吞噬和处理，稳定溶酶体膜，抑制白细胞和吞噬细胞移行至血管外，阻止炎性介质如前列腺素和白三烯等的合成和分泌，从而减少炎性反应;降低血管通透性，减少局部充血及体液外渗，促进关节内无菌性炎症进一步吸收，从而起到抗炎镇痛、改善血液循环以及减轻局部肿胀的作用。关节腔内注射CS可快速缓解关节炎症，常用于治疗骨关节炎的急性发作，尤其是在存在关节积液的时期。一项纳入5项随机对照研究、涉及312例患者的系统评价结果证实，与安慰剂相比，使用关节腔内注射CS1周后，患者即很少出现持续疼痛，疼痛视觉模拟评分(VAS)明显降低，3～4周后患者疼痛显著减轻。但同时有不少研究者也提出关节腔内注射CS的作用是短暂的，这可能与CS的半衰期短有关。Cochrane协助组的多次评估结果均提示，关节腔内注射CS在开始使用后1～2周效果显著，随后效果逐渐下降，至26周时已无明显疗效。关于关节腔内注射CS治疗骨关节炎的系统评价及荟萃分析结果也强调CS仅有短期疗效，长期疗效不如透明质酸。此外，在临床应用中发现，接受多次CS注射治疗的骨关节炎患者关节疼痛得到缓解，但关节软骨破坏加速，这可能与CS抑制软骨细胞增殖与促进软骨细胞凋亡、影响软骨内基质新陈代谢、破坏软骨下骨生理环境等作用有关。
McAlindon等在近期一项为期2年的双盲随机对照试验中观察到，与关节腔内注射生理盐水相比，曲安奈德导致的软骨损失量明显增加。Wernecke等也提到，在使用较高剂量(＞3mg/次或体内累积总量＞18mg)的前提下，关节腔内注射CS与软骨损伤和软骨细胞毒性显著相关。考虑到关节腔内注射CS潜在的关节损害作用，在我国骨关节炎诊治指南中也不建议随意使用，尤其反对反复多次使用，通常每位患者可接受的使用次数为每年不超过3～4次。
透明质酸:透明质酸是一种高分子直链多聚糖，由关节滑液中的B细胞及单核巨噬细胞分泌产生，广泛存在于人体结缔组织的基质中。透明质酸化学结构的不规则卷曲状态及溶解状态下的流体动力学特性，使其具有高度的黏弹性、可塑变形性和渗透性。透明质酸还具有分子屏障的作用，可以阻止炎性递质在关节腔内扩散，抑制纤维母细胞活动和淋巴细胞游走，降低滑膜下的痛觉器与感觉纤维的兴奋性，从而保护关节的结构，维持关节内环境的稳定。当发生骨关节炎时，关节滑液中透明质酸相对分子质量减少，浓度及有效成分明显降低，导致关节机械性能下降，关节出现功能障碍。通过关节腔内注射外源性透明质酸，可使关节内透明质酸浓度恢复正常，从而恢复滑液的黏弹性，帮助关节减震和润滑，从而起到保护关节的作用，同时通过抑制疼痛感受器、刺激内源性透明质酸合成和抑制金属蛋白酶活性等机制发挥缓解疼痛及抗炎作用。另据报道，透明质酸可增加软骨细胞的增殖，减少软骨细胞的凋亡，从而减缓与骨关节炎相关的关节间隙进一步变窄。
来源
骨科临床与研究杂志2019年3月第4卷第2期
未完待续
