【研究者说】四川大学华西医院牛挺教授：新型TPO-RA海曲泊帕可为中国ITP患者提供一种可选的有效治...
近年来，TPO类药物的出现，给免疫性血小板减少症（immune thrombocytopenia，ITP）的治疗带来了重大变革，国产TPO受体激动剂海曲泊帕的出现也备受期待。继2020年ASH大会上披露了重型再障的数据之后，海曲泊帕近期在Journal of Hematology & Oncology（IF：11.06）上发表应用于ITP的数据同样让人振奋。CCMTV临床频道·血液科特邀四川大学华西医院血液科牛挺教授做主题专访，解析该项研究的方案设计和研究结果，并展望海曲泊帕治疗血小板减少相关疾病的未来前景。
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采访实录
01
作为中国著名的血液病领域专家，您能为我们介绍ITP这种疾病的特点及如何与其它疾病甄别吗？
牛挺教授：ITP是一种以孤立性血小板减少为特征的获得性自身免疫性疾病，由机体免疫紊乱介导的血小板破坏增加和生成减少所致，占出血性疾病的1/3，年发病率为（5～10)/10万人。可发生于任何年龄阶段，育龄期女性发病率高于男性，成年人发病率随年龄增加而增加。
病因目前尚不明确，全身性疾病、感染、血液系统原发性疾病等可为致病因素。大多数ITP患者表现为皮肤紫癜、瘀斑、瘀点，严重时可出现皮肤黏膜出血、鼻出血、月经过多、胃肠道出血，甚至颅内出血，大多数患者预后良好，约5%患者死于颅内出血。约40%成人ITP患者会出现疲劳症状，成人ITP患者6个月缓解率为20%-45%；约1/3成人ITP患者对糖皮质激素及脾切除治疗无效，进而转为慢性ITP。
目前临床上ITP的诊断尚无金标准，仍是排除性诊断法，需排除继发性血小板减少症：如再生障碍性贫血、脾功能亢进症、MDS、SLE、药物诱导的血小板减少、过敏性紫癜、恶性血液病、妊娠血小板减少症等。
02
ITP是常见的一种自身免疫性出血性疾病，很多临床医生和患者对疾病还没有充分的认识，请您讲述ITP这种疾病在诊断和治疗中的现状。
牛挺教授：ITP的患者血常规仅有血小板减少，体格检查脾脏一般不大，骨髓巨核细胞数量增多或正常、有成熟障碍。ITP的诊断方式仍是排除性诊断，最近几年出现的一些特异性诊断实验，如：血小板抗体检测、膜糖蛋白自身抗体检测和促血小板生成素（TPO）的检测，都对鉴别原发和继发ITP提供了一定帮助。
ITP的治疗主要为分层管理原则，即PLT计数≥30×109/L、无出血表现且不从事增加出血危险工作或活动的成人ITP患者，发生出血的危险性比较小，可予观察和随访。阻止血小板过度破坏和促进血小板生成是ITP现代治疗不可或缺的重要方面。对PLT计数＜30×109/L 的新诊断ITP患者应启动一线治疗，主要包括糖皮质激素和大剂量静脉注射免疫球蛋白（IVIg）。病程＞3个月且对糖皮质激素依赖或无效的ITP患者应启动二线治疗，主要包括促血小板生成药物、利妥昔单抗、脾切除术等。国内外指南均推荐促血小板生成药物作为二线治疗的首选。促血小板生成药物包括血小板生成素受体激动剂（Thrombopoietin receptor agonists，TPO-RAs）、重组人促血小板生成素（rhTPO）等。TPO-RAs目前已在国内获批上市的有艾曲泊帕、阿伐曲泊帕，即将获批的有海曲泊帕、罗米司亭等。
绝大部分ITP患者会转为慢性ITP，增加临床治疗难度，因而将ITP作为全程化、全方位的慢病管理非常有必要。并且ITP诊断和治疗有较大的地域差异：大医院、大中心相对规范，基层医院的诊断和治疗手段还有待提升和规范。
03
近期，您作为主要研究者之一的TPO-RAs海曲泊帕治疗ITP的III期临床研究，发表于Journal of Hematology & Oncology，请您简要介绍本研究背景及主要研究结果。
牛挺教授：海曲泊帕是中国第一个自主研发的小分子非肽类口服TPO-RA，与TPO受体的跨膜结构域选择性相互作用，刺激人类骨髓祖细胞向巨核细胞的分化和增殖，使ITP患者的血小板水平显著升高。海曲泊帕在慢性ITP患者中的药代动力学研究结果提示口服海曲泊帕2.5 mg-7.5 mg每日1次，可有效治疗ITP且患者的耐受性良好。
海曲泊帕治疗ITP的III期临床研究旨在探索TPO-RA海曲泊帕对既往治疗反应欠佳或复发ITP患者的疗效和安全性。本研究为多中心、随机、双盲、安慰剂对照的III期临床试验，纳入424例ITP病史≥6个月的成人患者，随机分为海曲泊帕2.5 mg组（n=168）、海曲泊帕5 mg组（n=171）及安慰剂组（n=85），经过10周双盲阶段治疗后，384例患者进入14周开放标签阶段，海曲泊帕治疗组（n=311）患者继续海曲泊帕治疗（2.5-7.5 mg/d），安慰剂组患者（n=73）给予艾曲泊帕治疗（25-75 mg/d），研究期间TPO-RA剂量会有所调整以维持PLT在50-250x109/L范围。主要研究终点为：治疗8周达到血小板反应(PLT≥50x109/L)的患者比例。
研究结果：有效性上，海曲泊帕治疗第8周时达到治疗反应的患者比例显著高于安慰剂组（海曲泊帕2.5 mg vs海曲泊帕5 mg vs安慰剂：58.9% vs 64.3% vs 5.9%）。海曲泊帕组患者病情缓解比例显著高于安慰剂组、治疗反应较安慰剂组维持的时间更长、在24周内有可持续的血小板反应。安全性上，海曲泊帕不良事件发生率与安慰剂相似，患者耐受性良好。
海曲泊帕在既往治疗反应欠佳或复发的ITP患者中的有效性和安全性得到了充分验证，这是第一项在既往治疗反应欠佳或复发的中国ITP患者中评价海曲泊帕疗效和安全性的III期临床试验，起始量2.5 mg的海曲泊帕对中国ITP患者较为合适。
04
您认为海曲泊帕在血液系统疾病中，还有哪些值得探索的研究和方向？
牛挺教授：目前海曲泊帕III期临床试验（24周扩展阶段）仍在进行中，我们期望寻找更合适的药物减量及停药时间，并验证海曲泊帕长期应用的疗效和安全性。未来，我们可以探索海曲泊帕在更广泛真实世界人群中应用的疗效及安全性，海曲泊帕与机制不同类药物（如：利妥昔单抗等）联用的疗效及安全性，或用于既往使用其他TPO-RAs疗效不佳的ITP患者，或探索海曲泊帕应用于ITP的一线治疗，或药物经济学及基础研究的探索等，借此发挥药物的最大潜力，为更多的患者带来治疗选择和获益。
此外，海曲泊帕作为新型的中国自主原研的TPO受体激动剂，在复发难治的再生障碍性贫血、初治的急性再生障碍性贫血、由慢性肝病所引起的血小板减少症，以及化疗所引起的血小板减少症（CIT）等领域都有着十分广阔的探索空间和应用前景。我们期待中国自主原研的新一代TPO受体激动剂海曲泊帕，能够为更多的中国血小板减少相关疾病，带来更佳的治疗效果和更大的临床价值。
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