临床研究|环孢素A可有效治疗原发性干燥综合征并难治性血小板减少症
目的
探讨环孢素A(cyclosporine A，CsA)联合肾上腺皮质激素、羟氯喹治疗原发性干燥综合征并难治性血小板减少 症的疗效及不良反应。
方法
对15例原发性干燥综合征并难治性血小板减少症患者，应用环孢素A 5 mg·kg/d联合肾上腺皮质激素、羟氯喹治疗。用药期间定期检查血象、肝肾功能、血压，观察不良反应。结果：与治疗前相比，治疗后血小板计数明显升高(P<O.01)，总有效率86.6％，其中显效率33.3％，良效率53.3％，不良反应轻。
结论
CsA联合肾上缘皮质激素可作 为治疗原发性干燥综合症并难治性血小板减少症一种有效方法，并且在大多数患者其毒副反应轻微，可以耐受。
环孢素A(cyclosporine A，CsA)是近年应用于治疗各种免疫性疾病的新型免疫抑制剂。在血液病 中其主要是用于治疗再生障碍性贫血，并有一定的疗效。目前关于原发性干燥综合征(primary Sjogrens’s syndrome，PSS)合并难治性重度血小板减少 症的治疗国内外鲜有报道．我们用CsA治疗15例 PSS并难治性血小板减少症取得了良好的疗效，现报告如下。
1资料与方法
1.1 一般资料
共15例患者，均为女性，年龄23 ～68岁，平均42.6岁。所有患者均符合2002年 PSS国际诊断标准，并同时符合下列条件：①血小板计数≤35×109/L。②病程≥2个月。③近期无其他引起血小板减少原因。④均经大剂量糖皮质激素(0.5 g/d，连用3 d或0.5 g/d，连用3 d间隔7～10 d后再用3 d)冲击治疗，激素减量后血小板数下降；用一般免疫抑制剂(如环磷酰胺、长春新碱)、免疫球蛋白(20 g/d×3～5 d)、羟氯喹治疗2 周无效。⑤均未行切脾术。所有病例治疗前均有皮肤瘀点或紫癜；其中月经量增多9例，不规则阴道出 血2例，鼻衄1例，牙龈出血3例，口腔黏膜血疱2 例。15倒骨髓穿刺结果均提示：骨髓增生活跃到明显活跃，粒、红两系正常，全片可见巨核细胞7～224个，均有成熟障碍现象，骨髓活检均未见明显异常。
1.2治疗方法
KDIGO关于IgAN治疗，推荐尿蛋白>1g/d，应用RAS阻断剂(ACEI或ARB类药物)并根据血压调整药物剂量，以达到将尿蛋白降至<1 g/d的目标。
国内一项Meta分析表明，RAS阻断剂的应用可显著降低IgAN蛋白尿水平、保护肾脏功能[11]。目前认为，RAS阻断剂治疗要达到最佳疗效，需逐渐加量，直至达到最大耐受剂量。
1.3观察项目
治疗期间主要观察临床出血情况， 每周查出凝血4项(凝血酶原时间、部分激活凝血酶 原时间、凝血酶时间、纤维蛋白原)1次、血常规1～2 次，记录血小板数量变化；定期监测患者血压，血糖，肝、肾功能、血电解质、并观察有无感染情况。
1.4 疗效评定标准
按第2届全国血液学学术会议制定的疗效标准：①显效，血小板>100×109/L，出血症状停止；②良效，血小板50～100×109/L，出血 症状停止；③无效，血小板<50×109/L。
1.5统计学方法
数据均以x±s表示，治疗前后各点均数比较采用重复测量方差分析。显著性水准为 0．05。统计分析在SPsS 11.0统汁软件包上完成。
2 结 果
2.1 疗效
15例中显效占33.3％(5/15)，良效占 53.3％(8/15)，无效占13％(2/15)，总有效率 86.6％。白细胞、血红蛋白在治疗期间无明显变化。
2.2 血小板计数变化
加用CsA治疗后前2周血 小板计数无明显变化，1个月后血小板计数开始明显上升，差异有统计学意义(P<0.05)，见表1。
2.3 不良反应
15例治疗半年后出现高血压2例。高血糖2例，多毛症2例，经予降压、降糖等对症 治疗后血压、血糖正常。治疗过程中均无明显食欲 减退等消化道不良反应，未发现有明显肝肾毒性。
3讨 论
原发性干燥综合征(PSS)是一种慢性自身免疫性疾病，其发病率在我国人群为0.3％～0.7％，自身免疫因素是难治性血小板减少症的主要因素， 其机制为CD4细胞活性增强，数量相对增多，释放的细胞因子使B淋巴细胞活化、增殖，这种B细胞属于分化不良或不完全成熟的B淋巴细胞，其本身又有自我激活、增殖的作用，可产生多种自身抗体导致血小板破坏。血小板相关抗体是导致血小板破坏 的主要抗体。血小板相关抗体与血小板结合后可以 激活补体或通过单核一巨噬细胞介导的吞噬作用导 致血小板破坏。血小板相关抗体还可以直接和巨核 细胞结合，影响其生长成熟，导致巨核细胞成熟和血 小板牛成障碍。环孢素A的主要作用是抑制细胞介导的免疫反应，抑制T细胞生成肿瘤坏死因子(TNF)和白细胞介素一2(IL-2)等造血负调控因子，阻断细胞毒性T细胞对IL-2的反应性激活。还可以阻断IL-2R的表达，抑制细胞毒性T细胞的分化而 造成有利于CD8 细胞增殖的环境。从而使CI)8 细 胞对B淋巴细胞的抑制作用增加，减少B细胞产生 抗血小板抗体，且对T抑制细胞缺乏抑制。
目前临床上尚缺乏关于治疗原发性干燥综合征 并难治性重度血小板减少症的大规模随机对照研究。治疗原则主要参考红斑狼疮血小板减少及特发性血小板减少性紫癜(ITP)的治疗经验。治疗目标是使血小板维持在安全水平内(PLT≥50×109/L)。主要包括应用糖皮质激素、免疫抑制剂和静脉给免疫球蛋白。大剂量糖皮质激素冲击治疗在短期内疗效显著，缺点为减量后无法长期维持疗效，且长期用大剂量糖皮质激素易并发感染、高血糖、高血压、骨质 疏松等不良反应。静脉给免疫球蛋白的作用时间短、易复发、且费用昂贵。许多患者难以长期接受。 环磷酰胺和长春新碱因其性腺、骨髓抑制及周围神经炎等高发不良反应，且提升血小板的疗效欠佳而在临床应用中受到限制。国外报道，用环孢素A 治疗难治性免疫性血小板减少性紫癜等免疫性血液病有一定的疗效。国内也有报道CsA治疗17例 难治性特发性血小板减少性紫癜，剂量为4 mg·kg/d，疗程3个月，总有效率52.9％。 本研究采用糖皮质激素、小剂量CsA 5 mg·kg/d、羟氯喹组成的联合方案治疗15例PSS合并难治性重度血小板减少症患者，该组病例骨髓活检均未见明显异常，说明血小板减少并非骨髓造血障碍所致，因此抑制过度的自身免疫反应是治疗的关键。 Kappers等用大剂量环孢素A(5～8 mg·kg/d)联合强的松治疗难治性ITP，结果毒副反应严重，30％的患者因此而停止治疗。本研究采用小剂量CsA联合强的松30～50mg/d治疗难治性血小板减少症取得了较好的疗效，总有效率86.6％。 而且不同于环磷酰胺及长春新碱等传统免疫抑制剂的是CsA无骨髓、性腺抑制，外周神经炎等毒副反应，对肝肾功能影响小,尤其不影响生殖功能，适合年轻有生育要求患者。因此我们认为激素联合小剂量环胞素A治疗干燥综合征并难治性血小板减少症是一种有效方法。
参考文献
陈莉莹,孙华瑜,巫斌等.环孢素A治疗原发性干燥综合征并难治性血小板减少症[J].中国临床医学,2008,15(6):902-903.