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强直性脊柱炎（AS）是一种自身免疫性疾病，免疫系统紊乱是其发病的主要机制。生物制剂的出现引领AS治疗进入生物制剂时代，带来治疗方案的革新和升级。与此同时，生物制剂的安全性问题却也广受争议，尤其是结核（TB）感染风险的增加。尽管人类与TB的抗争史已长达上万年之久，但直到今天，我们依然没能彻底控制住它。这究竟是怎么一回事？在AS生物制剂时代下，我们该如何应对潜在的TB感染风险？本期，我们邀请广东省人民医院张晓教授为我们点评并分享相关经验。由于患者大多脸色苍白，TB曾被形象地称为“白色瘟疫”：不仅传染性高、可侵入人体全身各种器官，还善于长期潜伏，对极端环境具有顽强的抵抗力。TB由结核分枝杆菌（Mtb）所引起。绝大多数情况下，该细菌总是侵犯人体肺部，因而易引发肺结核。然而，并非每个感染者都会发病，仅有约5%-10%的感染者会出现活动性TB，其余大部分感染者可利用人体免疫反应，将Mtb隔离在肉芽肿（一种免疫细胞聚集物）中，从而有效控制其进一步生长，成为潜伏性结核感染者（LTBI）。LTBI人群是一个庞大的潜在「患者库」，当他们的免疫功能受损时，Mtb就可能被重新激活并复制，发展成活动性TB。因此，TB的发生与机体免疫状态密切相关[1-3]。
治疗AS的生物制剂主要是细胞因子靶向制剂，包括肿瘤坏死因子-α（TNF-α）抑制剂和白介素-17A（IL-17A）抑制剂。这些细胞因子在机体免疫抵御Mtb的过程中可能发挥重要作用，将其抑制后可造成TB感染风险的增加。已有相关文献指出，生物制剂的使用，尤其是阻断固有免疫和适应性免疫相关因子的生物制剂，将增加患者机会感染事件的发生风险[4]。因此，生物制剂是AS治疗中的“双刃剑”，在带来显著疗效的同时也存在一定的安全风险。TNF-α是重要的促炎症因子和免疫调节因子，在机体抵御Mtb的免疫机制中发挥关键作用。它不仅可激活巨噬细胞，提高其对Mtb的吞噬能力；还可协同干扰素-γ（IFN-γ），促进吞噬溶酶体的形成和成熟、刺激活性氮介质的产生，控制和灭杀Mtb；吞噬Mtb的巨噬细胞凋亡是宿主清除Mtb的另一重要途径，TNF-α参与了Mtb感染诱导的细胞凋亡过程，可促进吞噬细胞的凋亡。此外，TNF-α还有助于Mtb感染后周围肉芽肿的形成和维持，可阻断其播散[5-9]。因此，理论上，抗TNF-α治疗可能会导致体内潜伏的Mtb重新激活，增加TB发生风险。
大量研究表明，应用TNF-α抑制剂治疗增加了患者患TB的风险[10]，例如：
- 在1998年到2002年期间，美国食品药品监督管理局（FDA）不良事件报告系统的数据显示，使用TNF-α抑制剂如英夫利西单抗和依那西普治疗的患者TB发病率（分别为54例/10万患者和28例/10万患者）显著高于总体人群的TB发病率（5.8例/10万患者）[11]；
- 法国一项前瞻性研究发现，使用TNF-α抑制剂如英夫利西单抗、阿达木单抗和依那西普治疗的患者标准化TB发生率与普通人群的比值分别为18.6（95% CI, 13.4-25.8）、29.3（95% CI，20.3-42.4）和1.8（95% CI, 0.7-4.3）（表1）[12]。
表1 不同TNF-α抑制剂治疗下结核病发生的相对风险[10]
JIA：幼年特发性关节炎；RA：类风湿关节炎；Ps：斑块状银屑病；PsA：银屑病关节炎；Crohn’s：克罗恩氏病；UC：溃疡性结肠炎除了TNF-α抑制剂以外，可用于AS治疗的生物制剂还有白介素-17A（IL-17A）抑制剂。这一类生物制剂的使用对患者TB发生或再激活风险有何影响？首先，我们来看一下IL-17在Mtb感染中可能发挥的作用。与上游的靶点相比，位于下游的IL-17在Mtb感染中具有双重作用：
图3：IL-17和Th17细胞在Mtb感染过程中发挥作用[14]A.感染初期；B.招募保护性细胞、形成单核肉芽肿；C.当IL-23和IL-6高表达时，产生IL-17的细胞大量积累，产生免疫病理后果有研究者利用Mtb感染外周血单核细胞（PBMCs）后所形成的人类肉芽肿模型，在体外更为直接地研究了TNF-α抑制剂（阿达木单抗）与IL-17A抑制剂（司库奇尤单抗）对休眠期Mtb的作用。研究结果显示，TNF-α抑制剂组中大量Mtb由休眠期转为活跃期，而IL-17A抑制剂组的Mtb仍处于休眠期（图4），其使用不会激活休眠期Mtb[16]。
图4：体外研究证明，IL-17A抑制剂司库奇尤单抗的使用不会激活休眠期Mtb此外，动物研究也表明，IL-17A抑制剂与TNF-α抑制剂对Mtb的免疫作用存在差异。利用小鼠模型，研究者证明IL-17途径并不是宿主控制Mtb H37Rv株感染的核心途径。与TNF-α抑制剂相比，使用IL-17A抑制剂既不损害宿主的早期免疫保护作用，也不会显著地改变与宿主抵御病原体相关的免疫调节基因的表达，其引起Mtb感染或再激活的风险低[17]。临床研究及真实世界数据显示，IL-17A抑制剂耐受性良好，司库奇尤单抗的应用并未增加患者发生活动性TB及LTBI再激活风险：
- 汇总分析5项司库奇尤单抗治疗中重度银屑病（PsO）患者1年的Ⅲ期临床研究（共纳入2044例，其中132例为LTBI或TB/LTBI既往史患者）。研究显示，在司库奇尤单抗治疗1年期间，所有LTBI或TB/LTBI既往史患者未出现TB感染复发的事件。并且，抗TB药物与司库奇尤单抗联用不增加严重肝脏不良事件，患者耐受良好[16]；
图6：司库奇尤单抗治疗期间，有TB既往史患者未出现TB感染事件
因此，体外研究、动物模型以及临床数据的组合证明，与TNF-α抑制剂相比，IL-17A抑制剂司库奇尤单抗治疗发生TB感染事件的风险较低，是AS生物制剂中安全性较高的治疗选择。
生物制剂治疗可能导致TB感染事件的发生，不同细胞因子对Mtb的影响存在差异。相较于TNF-α，靶向IL-17可能对TB发生风险的影响相对较小。AS患者（尤其是LTBI患者）在考虑使用生物制剂治疗时，为尽量降低TB发生风险，在治疗前应进行TB筛选（LTBI以及活动性TB患者应完成相应抗TB治疗），而在治疗时也应优先选择风险较低的生物制剂，如IL-17A抑制剂司库奇尤单抗。注：司库奇尤单抗不适用于活动性TB患者
生物制剂的出现带来治疗方案的革新和升级，与此同时，生物制剂的安全性问题却也广受争议，尤其是TNF-α抑制剂致结核（TB）感染风险的问题。众所周知，TNF-α是重要的促炎症因子和免疫调节因子，在机体抵御Mtb的免疫机制中发挥关键作用；另一方面，TNF-α又有助于Mtb感染后周围肉芽肿的形成和维持，阻断其播散；由此可见TNF-a抑制剂在AS治疗中是把“双刃剑”，在带来显著疗效的同时也存在一定的安全风险。IL-17A抑制剂与TNF-α抑制剂对Mtb的免疫作用存在显著差异，动物与临床研究证明IL-17途径并不是宿主控制Mtb H37Rv株感染的核心途径；与TNF-α抑制剂相比，使用IL-17A抑制剂既不损害宿主的早期免疫保护作用，也不会显著地改变与宿主抵御病原体相关的免疫调节基因的表达，其引起Mtb感染或再激活的风险相对较低。所以当考虑使用生物制剂治疗AS时，特别是针对LTBI及有TB高风险的患者，应优先选择风险较低的生物制剂（IL-17A抑制剂司库奇尤单抗）更佳。
张晓教授
- 澳门科技大学客座教授兼职博士生导师，南方医科大学/华南理工大学教授、研究生导师
- 中国医师学会风湿病专业委员会副会长，中国风湿免疫病医联体联盟副理事长
- 《中华风湿病杂志》、《中华临床免疫与变态反应杂志》及《循征医学杂志》编委，《中华内科杂志》及《中华医学杂志》通讯编委，ARD杂志中文版副主编
- 参与完成和正在进行国家及省部级科研课题10余项，主持国自然课题2项，获省、市级科研成果3项，发表论著近100篇，SCI收录10余
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