科研 | Cancer Cell：以蛋白组学为辅助鉴别抗癌药物反应的生物标记物
编译：小北，编辑：Emma、江舜尧。
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在本期的《Cancer Cell》杂志上，Pillarsetty及其同事对潜在的抗癌药物PU-H71进行放射标记，结合PET成像技术对肿瘤内大型蛋白复合体epichaperome进行定量，并通过药物进行抑制，由此开发了一种“探针-药物对”的辅助治疗。
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实验结果
肿瘤活检以及药物靶向肿瘤突变信号在精准医学肿瘤panel检测中广泛应用。一些确切的生物标记物极可能对特异的靶向药物作出应答，例如在乳腺癌和胃癌中表达的HER2，以及黑色素瘤中的BRAF突变体。但是与基因测序确定的大部分基因改变相匹配的靶向疗法，并没有改善预后，可能的原因包括靶向药物的疗效有限；毒性、定位以及时间依赖的异质性使个体肿瘤结合困难；在病人中无法对辅助疗法进行定量；以及对靶向蛋白结构和功能的认知依赖于多个因素，而不是编码基因的序列。在本篇Cancer Cell中，Pillarsetty等人通过利用放射标记的药物靶向肿瘤特异蛋白复合体epichaperome，并且结合PET成像预测对药物应答的患者，进而推动了该领域的发展。
Epichaperome是一个蛋白网络，能够支撑蛋白质折叠以及大分子组装，与HSP90和HSP70在内的热休克蛋白密切相关。该网络在高达50%的肿瘤中相对特异，其中心主要是HSP90，HSP90与压力以及增殖相关，并且在转化细胞中表达频繁上调。实验用抗癌药物PU-H71源自一个嘌呤支架，并且能够通过靶向ATP结合位点抑制与HSP90相关的epichaperome。尽管该药物的活性有限，但在I期临床试验，14例病患中有2例疾病的稳定时期延长。
Pillarsetty及其同事利用I型放射标记的药物，在临床前试验分散的细胞、小鼠肿瘤以及患者肿瘤细胞中对PU-H71与epichaperome结合进行定量，结果发现0.1–5 mM的药物浓度可发挥靶向抑制的作用并且导致细胞死亡，尽管细胞凋亡实验低于抗肿瘤治疗中细胞死亡所需要的水平。研究者在小鼠中确定了靶向选择性结合所需要的剂量，PU-H71肿瘤内的浓度与血清中的浓度并不相关，这对于其他药物也是一样的。应用PET成像对小鼠和人类中时间依赖的药代动力学(PK)和药效学(PD) 数据进行研究，PU-PET试验可以排除重复活检以检测PK和PD效应的需要。尽管在转移位点具有异质性，单个活检能够基于PET以及LCMS/ MS的结果对药物浓度进行估计，进而给予病人有效的药物浓度，确保没有细胞毒性并且在肿瘤中能够选择性的吸收和保留。考虑到抗肿瘤药物浓度变化很大，且到达肿瘤远端血管区域的穿透性差，因此5-mm分辨率的 PET试验对于探究肿瘤不同区域内药物的结合这一点是很重要的。在多个剂量试验中，小鼠肿瘤对PU-H71的吸收和保留与应答相关，但是小部分病人无肿瘤进展，可能由于异质性没有应答。
相对而言，epichaperome是一个尚未探索的抗癌药物靶向，拓展应用到靶向HSP90相关epichaperome或者其他蛋白如HSP70，单独或联合使用都非常有趣的。本文为开发其他“探针-药物对”提供了一个很好的模型。基于PET的诊断方法为抗癌药物的其他靶向提供了疾病未转移的评估，包括肿瘤中HER2或者PD-L1的表达。研究者在药物开发中利用PET成像是一项卓越的贡献，尽管其他药物也具有相似靶向方法的优势，如PET-FAZA、-HX4，以及缺氧激活的药物evofosfamide，但是都尚未取得显著进展。
不同中心点PET的标准对量化非常重要。研究者并不是利用标准的吸收变量对PET图像进行量化，特别是肿瘤位点间的异质性。该方法需要提供肿瘤活检不能靶向的分子信息，以及靶向这些蛋白是否适用于研究药物的吸收、结合以及保留，是否与临床反应匹配。此外，如果与其他药物联合应用于临床，由于单一药剂的活性受限，需要对PET成像重新进行评估。成像所提供的信息远超过其他基因组内代表epichaperome形成的标记物，如MYC和NOTCH的表达。尽管令人生畏，成功还是有希望的。研究者发现相同的策略已经应用于选择性的靶向前列腺癌，经过177Lu-PSMA-617治疗得到改善。PU-H71与β放射性同位素结合，以放射共轭物的形式出现活性将会更高，Chiosis实验室对这一治疗进行了开发和探究。文章中描述的临床前工作最终确定了难治性治疗的疾病状态以及epichaperome相关PET评估的有效性。对大多数肿瘤学家来说，“精准医疗”一词的含义是在多样候选药物中，基于个体肿瘤靶向的分子，选择临床上更有效的药物。该项综合研究说明了利用基于PET的诊断能够预测特异药物与特意靶向的PK值和PD值。从某种意义上而言，该方法是对精准医学的贡献，但是药物的特异性受临床活性的限制，同时靶向的特异性也是有限的。精准医学上诊断的相似方法提供了基于个体肿瘤不同特性的治疗。
