LOXO-305治疗CLL/SLL患者具有持久疗效

尽管ibrutinib（伊布替尼）、acalabrutinib（阿卡替尼）和venetoclax（维奈托克）对慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤(CLL/SLL)疗效显著，但由于耐药性导致治疗失败。此外，对布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)抑制剂和BCL2抑制剂失效的患者往往预后更差。

一项新的研究表明，新型药物LOXO-305是一种高效的、选择性的非共价BTK抑制剂，可能为复发/难治性CLL/SLL患者带来新的希望。

关于试验：

I/II期BRUIN试验的目的是确定LOXO-305在复发/难治性CLL/SLL (n = 170)和其他B细胞非霍奇金淋巴瘤(NHL)患者中的安全性和早期疗效，这些患者之前至少接受过两种治疗。主要终点是确定最大耐受剂量和推荐的II期剂量。

在疗效截止日期，88例有缓解的CLL/SLL患者中有83例(94%)仍继续治疗，139例CLL/SLL患者的疗效可评估。总缓解率为63%，随访超过10个月的患者的缓解率为83%。没有完全缓解。

无论患者是否接受过BTK治疗或其他既往治疗，都可以观察到疗效。即使在FDA批准的5种治疗方案失败的患者中(包括化疗、CD20单克隆抗体、BTK抑制剂、venetoclax和PI3K抑制剂)，总缓解率较高，且在不同亚组间相似。无论停药原因如何，在接受BTK抑制剂治疗的患者中，总缓解率都较高。此外，BTK野生型和C481突变型疾病的总体反应相似。

在药代动力学方面，LOXO-305显示出较高的口服暴露量，在整个给药间隔期间，每日剂量≥100 mg，超过BTK IC90。

治疗耐受性良好。没有出现剂量限制性毒性或剂量减少的情况，由于不良事件而停药的比率很低，只有1.5%。然而，不管原因或级别如何，在≥10%的患者(323例，包括B细胞NHL队列)中出现的治疗紧急不良事件是疲劳(20%)、腹泻(17%)和挫伤(13%)；其中，唯一观察到的3级毒性是疲劳。

临床意义：

总而言之，LOXO-305在重度预处理、预后不良的CLL/SLL患者中表现出了良好的疗效，不良事件少且可控，这些患者接受过包括共价BTK抑制剂和BCL2抑制剂在内的多种既往治疗方案。随访时间较短，但LOXO-305的活性并不局限于BTK C481突变的受试者。推荐的II期剂量为每天200mg，用于未来的研究，包括已经开始的联合研究。然而，重要的是要记住，使用BTK抑制剂和BCL2抑制剂治疗后进展的CLL患者预后非常差，需要考虑使用嵌合抗原受体T细胞和/或同种异体移植，对于复发/难治性CLL/SLL患者，它仍然是唯一的治疗方法。

Mato AR, Pagel JM, Coombs CC, et al: LOXO-305: A next generation, highly selective, non-covalent BTK inhibitor in previously pretreated CLL/SLL: Results from the phase 1/2 BRUIN study. 2020 ASH Annual Meeting & Exposition. Abstract 542.