一文详解肠道微生态系统的形成过程和功能特点
近年来，以人类微生物组计划为标志，世界范围内人体肠道微生态系统的研究可谓是如火如荼。人类微生物组的秘密已经揭开一部分面纱，人们也越来越认识到肠道微生态系统对人体健康的重要性。
人体肠道微生态系统是由宿主环境和微生物群及其衍生代谢物共同构成。在人体结肠中，生存着种类繁多规模达数十万亿的“微小居民”，发挥着与人体健康息息相关的作用。
“居民”之间的关系纷繁复杂，但整体却保持着相对均衡的状态，这种对人体健康有益的平衡状态被称为“稳态（homeostasis）”。
与之相对的，当肠道微生物群的均衡关系被打破时，将处于一种“生态失调（dysbiosis）”的状态，这种状态会对人体健康产生危害。
肠道微生态系统可以被看作是一个人体器官，这个“器官”也是随出生后逐渐发育形成的，直至老年，肠道微生态系统也呈现“衰老”的特征。
在不同的年龄阶段的“稳态”情况下，肠道微生物群的组成也是有差别的，但整体微生物群的组成能保持相对长期的稳定性。
生命早期，子宫中的胎儿被认为是无菌的（这一观点仍存在许多争议），但胎儿期的发育受到母体肠道菌群分子的影响。
随婴儿出生的那一刻起，标志着婴儿微生态系统形成的开始。与口腔菌群、皮肤菌群相比，肠道菌群是微生态系统中最主要的微生物群体。
婴儿的出生方式将影响婴儿继承母亲“菌脉”的程度，通常自然分娩的婴儿在出生时能接触更多种类和更大规模的有益菌，能为接下来的菌群发育开个好头。
母乳中含有的少量菌种也能帮助婴儿进行有益菌的“播种”或免疫刺激，母乳中的抗体（如IgA）能帮助免疫能力处于发育期的婴儿排除病原菌的侵扰定植。
丰富的母乳低聚糖也能扶植双歧杆菌等有益于婴儿健康发育的菌群。这就是婴儿出生后最初一批菌群定植的外部基础条件。
婴儿肠道的先锋菌群之间将展开营养资源和空间位置的竞争，产生短链脂肪酸等代谢物并互相响应，肠道环境酸性下降，肠道菌群逐渐演化。
随着婴儿的成长，肠容量增大，肠上皮细胞的发育，婴儿免疫系统逐渐发育，母乳成分的变化（母乳低聚糖的浓度逐渐降低）及断奶后开始摄入固体食物，婴儿的肠道微生态系统则继续发生演替，优势菌群也产生变化（由双歧杆菌科转向梭菌纲和拟杆菌纲）。
移动能力增强的幼儿能接触到更多环境后，肠道菌群的发育将还受到活动环境、兄弟姐妹以及宠物等因素的影响。
生命早期的一千天被认为是一个人一生之中肠道微生态系统发育的关键窗口期，这一时期的肠道菌群发育将与未来青少年时期乃至成年以后的健康状态产生紧密的联系。
幼儿时期以后，少年的肠道菌群仍然未发育到成人的状态，但已经与成人的肠道菌群比较接近。
成年期以后的肠道菌群组成则保持一定的稳定性，但老年期时，肠道菌群也呈现出明显的衰老特征，长寿老人的肠道菌群也具有独特的特征。
换个角度来看肠道微生态系统的形成，可以基于植物群落形成的生态学理论，再来看人体肠道微生物群落的形成，这个进程同样可以归为两个驱动因子：竞争和栖息地过滤（Habitat filtering）。
竞争涉及物种间的相互作用，而栖息地过滤则涉及物种与其非生物环境之间的相互作用，相当于非生物环境对肠道微生物群的限制选择作用。
但人体的更复杂一些，在肠道微生物群落形成的进程中，人体宿主提供了一个动态响应微生物产生的信号的生物环境。
人体宿主则可以被视作这样一个生态基础物种，这个物种可以利用生物因素来筛选肠道微生物群的栖息环境。
这些生物因素包括物理屏障（如肠道蠕动）、化学物质（如胃酸和胆汁酸）的排放、抗菌蛋白（如防御素）的释放、免疫球蛋白A的分泌，以及肠上皮细胞形成释放的微生物生长所需的资源。
除了宿主产生的栖息地过滤器（habitat filter）外，还有微生物群产生的栖息地过滤器（如短链脂肪酸）和重要的非生物的栖息地过滤器的影响：饮食。
饮食因受宿主的行为选择影响，也可视为宿主介导的栖息地过滤的一个方面。
图1 | 微生物组的组成
肠道环境内，如果物种间所需的生存资源相似，则会产生较强的竞争，结果则是更具竞争优势的物种存活。
当多个物种共同存活的时候，物种间的营养和空间需求等应当是已经形成分化后的结果。
同时，这些共存物种在相近的环境下（肠腔内缺氧环境）能够共存，也会具有相近的特定性状或表型（如专性厌氧）。
肠道菌群的形成是人体生命过程的综合条件下形成的，在这个动态变化的过程中形成的肠道菌群是一个具有有明确特点的微生物群落。
能够在综合条件下适应的菌群则发展为人体肠道内的优势菌：健康成人的结肠环境的特点是肠上皮层缺氧以及饮食摄入的膳食纤维，这2个栖息地过滤条件筛选出具有多种糖酵解酶的厌氧细菌占据主导地位，这就解释了梭菌纲和拟杆菌纲是结肠栖息地斑块中最丰富的类群。
图2 | 成人结肠中的栖息地过滤示意图
竞争和栖息地过滤维持
肠道菌群的抵抗力和恢复力
随着肠道菌群的发育成熟，肠道内的生态位相继被从母体来源或环境来源随机获得的菌群所占据。但这些生态位并未被占满，这一点从肠菌移植的实验可以看出，接受肠菌移植的小鼠的肠菌多样性仍能得到增加。
尽管如此，肠道菌群的建群物种可以通过竞争（被称为生态位抢占）或通过栖息地过滤（被称为生态位修饰）的方式来阻止新来者定植。
在成熟的肠道菌群中观察到的物种分类单元的时间稳定性被称为肠道菌群的抵抗力或抗性。
根据竞争和栖息地过滤这2条原则，即使肠道菌群的具体物种组合发生了变化，但功能是相似的。
抗生素对肠道菌群而言，是一个巨大的干扰因素，能够永久清除一些肠道细菌并破坏肠道菌群，但完成治疗后，栖息地过滤原则能确保腾出来的生态位会再次被具有与它们前任相似特征的微生物占据。
因此，尽管抗生素治疗后恢复过程改变了物种组成，但仍能将肠道菌群恢复到健康的平衡状态。
通过这种机制，肠道菌群在受到扰动后能够恢复到健康状态的这一特性被称为肠道菌群的恢复力。
图3 | 正常竞争和栖息地过滤可促进稳态、微生物群抗性和微生物群的恢复力
肠道菌群的形成过程表明，稳态代表着正常竞争和生境过滤的结果，而正常竞争和栖息地过滤又产生了肠道菌群的抵抗力和恢复力。
正常的栖息地过滤可定义为一种活动特征，或适合于健康或正常功能的宿主。相反，肠道菌群形成过程的失调会引发生态失调，可以定义为异常竞争或栖息地过滤导致的状态。
平衡的肠道菌群的一个功能是帮助消化在小肠中不能被宿主酶分解的营养物质（如纤维），维持厌氧环境，确保纤维的分解代谢必须通过产生发酵产物的途径（如短链脂肪酸）。
反过来，肠道菌群产生的发酵产物被宿主当作营养吸收，这部分大约为人体提供了6%-10%的能量。
因此，肠道菌群被誉为“第二基因组”，它们对消化酶进行编码，来获取其他途径无法获取的营养。
平衡的肠道菌群的另一个功能是训练宿主的防御功能，并使其做好准备。
在肠道微生态失调期间，肠道菌群的代谢物发生改变，研究已发现与慢性免疫激活相关的非传染性疾病相关，如结直肠癌、动脉粥样硬化和过敏性呼吸道疾病。
无菌小鼠和常规小鼠的比较表明，微生物群深刻影响黏膜和系统免疫系统的功能和发展。因此，有人提出，微生物群应被视为一种协助免疫教育的器官。
图4 | 肠道菌群的功能
肠道菌群的第三个有助于健康的功能是限制有害微生物获得立足点和扩张，这一特性被称为定植抗性。
定植抗性可以看作是一种典型的非特异性免疫功能，对生命至关重要，人体肠道常驻的菌群应该被视为人体免疫系统的效应细胞。甚至应该将微生物生态学纳入免疫学的经典框架中。
人体免疫系统中识别异己、清除入侵微生物的免疫分支可以归类为灭菌免疫（Sterilizing immunity），但人体宿主来源的栖息地过滤器与肠道菌群形成的嵌合体构成了新的免疫分支——菌群滋养免疫（microbiota-nourishing immunity）。
这种免疫并不去精准的识别异己，也不会去精准的消灭入侵者，而是发挥菌群这个“效应细胞”的生态优先效应抵抗入侵者定植。菌群滋养免疫已经构成了人体对抗黏膜病源体的第一道防线。
菌群滋养免疫的栖息地过滤器通过选择微生物的表型特征来平衡微生物群的组成，这些表型特征允许它们在宿主中生长和存活。
栖息地过滤器的减弱是生态失调的主要驱动因素，其特征可能是微生物群的规模大小、物种组成或肠道内空间组织发生变化。
因此，菌群也可被识别为用于监测这些宿主控制机制的生物标志物。
总结来说，肠道微生态系统是人体系统的一部分，伴随着人的生长发育和衰老，帮助人体适应复杂的环境。
不仅仅要关注肠道菌群的组成，更要从生态系统角度来理解肠道微生物群落的发育、演替、干扰和恢复，通过增强菌群滋养免疫来促进人体健康。
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