健忘、痴呆…透析认知障碍，我们说好不哭
健忘、语言表达困难、注意力分散、分析处理能力下降……这些大脑记忆、学习、注意力、思维等一种或多种功能出现的轻微或严重的临床异常，都可称为认知障碍（CI），而严重损害，就是我们通常所称的痴呆。
这些症状是不是似曾相识？认知障碍离我们，其实一点也不遥远。
不幸的是，对于慢性肾脏病（CKD）患者，认知障碍的高发更是雪上加霜。研究显示CKD人群存在明显更高的CI风险。据统计，CKD患者CI的患病率高达10％~40％；而接受维持性透析的患者更是高达70%以上存在不同程度的认知功能损伤。
认知功能损伤的维持性透析患者，生活质量严重下降，需要医护人员更多的关注，住院时间更久，更有可能对治疗方案的依从性较差，导致临床预后较差，甚至增加死亡风险。
一项前瞻性队列研究COGNITIVE-HD研究纳入了20家意大利透析中心的676例血液透析患者，评价认知障碍的流行率和形式。研究发现，79%的研究对象存在学习和记忆、复合注意力、执行功能、语言和知觉运动五个方面中至少一个方面的损伤；42%的研究对象存在其中3至5个方面的损伤。与无CI表现的患者相比，存在任何一种认知领域损伤的患者的死亡风险增加77%；而3至5个认知领域的损伤，死亡风险增加2倍。
上海交通大学医学院附属仁济医院开展的一项队列研究，纳入了291例维持性血液透析（MHD）患者，证实其中51.6%的患者存在认知功能受损，随访3年后，CI患者死亡率显著高于非CI患者。
这些数据呈现了一个值得警醒的现实：CKD、尤其是血透患者的认知损伤，远没有引起足够的重视。
究其原因，为何CKD患者的认知损伤高发? 哪些人群应当进行CI的筛查？哪些有效措施可能改善或延缓CKD相关CI？
为何CKD患者的认知损伤高发？
由于肾病患者往往有多种共病，CKD患者认知障碍的病因往往是多因素的。低肾小球滤过率，以及蛋白尿都是认知损伤进展的独立因素。
CKD患者认知损伤的主要因素可主要分为以下几类：
血管疾病和传统心血管疾病的风险因素（老龄、血脂异常、高血压、糖尿病等）
与肾脏相关的“非传统”因素, 如尿毒症毒素、贫血、铝制剂、透析相关因素
其他因素，如抑郁状态、多种药物使用、睡眠障碍等
血管疾病及其危险因素
CKD患者普遍罹患心血管疾病（CVD）的比例更高，尤其是脑小血管疾病，提示其可能是CKD患者相关认知损伤的重要因素，支持这一理论的主要证据如下：
一方面，CVD及其高危因素如糖尿病、高血压、血脂异常等，可能促进肾脏功能的衰竭；其次，CKD患者更易发生脑血管疾病，如中风、一过性脑缺血发作等临床表现，或小血管梗塞、腔梗、脑白质改变等影像学表现；再次，脑血管相关的认知功能损伤主要影响处理和执行能力，而这些表现与CKD患者认知损伤的表现较为一致；最后，CKD早期表现的蛋白尿，也可能代表了系统性的血管损伤，也与执行力的恶化和短暂性痴呆有关。
脑血管疾病并非CI的唯一诱因。CI往往随着CKD的进展而进一步恶化，而在肾移植后通常会显著改善。肾移植后一方面肾脏滤过功能恢复，另一方面，显著减少了药物的使用，同时也避免了透析造成的血流动力学的突然转变及抗凝药物的日常使用。
与肾脏相关的“非传统”因素，如尿毒症毒素、贫血、铝制剂的使用
🔸尿毒症毒素
随着CKD疾病的进展，各种代谢物无法被肾脏有效清除，进而逐渐蓄积。
尿毒症脑病是尿毒症的晚期并发症，有效充分的透析可以减少严重性尿毒症脑病的发生。但透析对于中等大小的分子及蛋白结合率高的代谢物的清除仍不够有效。近期的研究发现，其中，4-羟基苯乙酸酯可能是CKD认知损伤的促进因素之一，研发可以有效清除这些化合物的透析膜或透析技术可能有一定助益。
另外，继发性甲状旁腺功能亢进（SHPT）时，升高的甲状旁腺激素（PTH）也被证实具有神经毒性。PTH可促使细胞钙离子内流，使脑以及外周神经组织钙离子含量增高，从而使这些组织的正常功能受到影响。PTH还可以直接通过抑制线粒体的氧化磷酸化过程，影响组织的能量代谢，PTH还可能加重铝的毒性，这些机制都可能与PTH的神经毒性有关。而使用拟钙剂西那卡塞、维生素D制剂等有效治疗SHPT可以降低升高的PTH，进而改善其引起的神经损伤。
🔸贫血
CKD患者通常伴发贫血，而贫血与更高发生率的中风及认知损伤有关。然而贫血是否直接（可能通过减少灌注/氧合）导致认知损伤尚不明确，间接影响因素可能包括脑血管事件风险较高等。
🔸铝制剂
以往，曾有大量使用铝制剂在透析患者的大脑中沉积，进而造成痴呆的情况发生。目前，严格的水质监测和含铝磷结合剂的限制使用已基本杜绝了此类情况，但仍需关注是否存在铝过量的可能。
🔸血液透析
相对腹膜透析，血液透析可能会造成血压的大幅变动，而透析低血压被证实与脑病相关，血透造成的血流动力学不稳定也被证实与脑损伤相关。
近期一项研究使用了实时近红外光谱评估患者在血透时的脑缺血现象，在635例透析者中，四分之一出现了脑缺血，其中三分之一出现了脑缺血临床症状。CT进一步证实，老年透析者中，开始血透会减少所有大脑区域平均10%的脑血流。
另一项研究发现，97例血透患者在血透期间的平均脑血流速显著降低，并与超滤体积有关。同时亚组分析的MRI评估证实，脑血流速降低程度与认知功能的恶化、及脑白质疾病的进展有关。
这些研究提示，如可改善血液透析时的脑血流速下降，可能可以实现减弱相关的认知损伤。
血透常见的脑微出血也可能是CI的危险因素，并极大增加了颅内出血的风险。而这种脑微出血是否与血透时常规使用的抗凝剂（主要为肝素）有关仍需进一步研究。
其他因素
透析患者的抑郁状态（包括临床和亚临床）也可能促进认知损伤，一项针对血透患者的研究观察到，抑郁与较差的认知功能有关，但是否具有因果关系及病理学机制尚不明确。
另外，同时服用多种药物也可能是认知损伤的促进因素，大量药物和潜在的药物相互作用，镇静剂等药物在肾功能损伤的情况下可能造成认知功能的损伤。
其他因素还包括缺乏高质量的睡眠等。
哪些人群应当进行CI的筛查？如何评估？
建议对老年CKD患者（尤其是血液透析患者），以及患有脑血管疾病的CKD患者进行认知功能的评估筛查。
目前，尚并无指南认定的CKD认知损伤或痴呆的最优评估方法。若脑血管疾病是主要的CI诱因，则应当偏向于对患者执行能力的评估，可考虑选择蒙特利尔认知评估量表(Montreal Cognitive Assessment, MoCA), 对于维持性透析的患者，建议在透析的前一个小时进行评估。
若筛查测试发现患者有轻、中度认知障碍，应考虑进行更详细的神经认知测试，可以转诊给老年医学专家或神经科医生。若患者存在局灶性神经损伤、认知功能快速减退、近期经受外伤，或不明原因的认知损伤，则应当行CT或MRI等神经影像学检查。
同时，建议检测验证是否存在一些可逆性的认知损伤因素，如维生素B12缺乏、甲状腺功能障碍等。
有哪些有效措施可能改善
或延缓CKD相关CI？
对于CKD透析前患者，使用ACE抑制剂或ARBS来减少蛋白尿，以及控制血压可能可以减缓认知功能的下降。
对于透析患者的认知改善，研究者一直在探索的道路上。
研究发现，肾移植术后患者的认知功能得到了持续改善，然而近期的一项研究发现，患者身体的虚弱程度可能会对移植后认知功能持续改善的可能性和程度造成影响，表明患者的总体健康状况可能是决定认知功能的关键因素。因此，应当实行包括改变饮食习惯，加快胃肠道新陈代谢，以及改进透析方法和透析膜更好地清除毒素等的综合管理方案，以实现更加接近健康肾功能的健康身体状态。
除了血液透析的频率和充分性之外，降低透析液温度也被认为是保护认知功能的廉价且简便的方案。一项为期一年的观察研究发现，相较37度，比体温低0.5度的透析液温度可能对脑白质产生一定的保护作用（MRI几乎未观察到脑白质变化），同时血流动力学的不稳定也较小。一项Meta分析也发现，冷却透析液可以减少70%的透析间低血压。因而提示较低对预防认知功能下降和减少低血压事件可能具有一定益处。
CKD相关的CI，需要采用综合的管理方案来改善其危险因素，包括改善CVD及其风险因素、优化透析膜或透析技术以实现尿毒症毒素的更好清除、使用拟钙剂西那卡塞降低SHPT患者升高的PTH、改善贫血、不使用铝制剂、避免使用镇静剂、尽量避免同时服用多种药物、改善睡眠、强化家庭和社会关怀、治疗抑郁状态、促进精神刺激、加强锻炼等。
同时，可能需要采取一系列措施，以提高CI患者的治疗依从性，如制定详细的药物管理计划、更频繁地监督、清晰书写的服药说明、采用药片计数器、来自营养学家、护士、医生的多方配合等。
总结
CKD患者发生CI的风险显著高于普通人群，而尤以老年透析患者的风险最高，CI患者可能对治疗方案的依从性较差，临床预后较差，甚至增加死亡风险。
CVD及其风险因素（老龄、血脂异常、高血压、糖尿病等）、“非传统”肾脏相关因素如尿毒症毒素、贫血、铝制剂、血液透析、其他因素如抑郁状态、多种药物使用、睡眠障碍等都可能是造成CI的风险因素。
采用MoCA等评估方法，结合CT或MRI等影像学检查，可以作为筛查和评估方案。
采用血管紧张素转换酶抑制剂/血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（ACEI/ ARB）来降低蛋白尿水平和肾移植，对于认知障碍的防治可能有所助益。
对于已确诊的认知障碍患者，建议进行综合管理，改善CVD降低风险因素、优化透析清除率、使用西那卡塞等药物降低SHPT患者的PTH、避免服用镇静剂，改善睡眠质量，建立社会和家庭支持，促进精神刺激和锻炼，以及多方协助提升治疗依从性，降低透析液温度也可能是有效值得尝试的方案。
我们仍期待更多的研究发现预防或改善CI的有效方案。关注透析患者的认知障碍，我们和你们在一起。
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