FDA发布双特异性抗体研发指南

FDA 于 5月 24 日发布《双特异性抗体研发项目》定稿指南，为工业界和参与开发双特异性抗体的各方提供了建议，包括对双特异性抗体的一般监管和科学考量，指南指出了在开发双特异性抗体过程中可能出现的挑战，并就支持批准所需的数据类型提供了建议。

双特异性抗体是目前国内外临床开发的热点，其由两个不同的结合结构域组成，能够结合两种不同的抗原或相同抗原的两个不同决定簇。根据作用机制，大致可以分为两种类型的双特异性抗体：

（1） 免疫细胞导向的双特异性抗体，可桥接两个靶细胞（例如，一种双特异性抗体，旨在使免疫效应细胞与特定肿瘤相关抗原紧密接触，以促进细胞杀伤）。这种类型的双特异性抗体需要结合到两个目标，在同一时间发挥效用。

（2） 具有不涉及桥接两个目标细胞的双特异性抗体，例如针对两种可溶性细胞因子的双特异性抗体，结合同一肿瘤细胞或病毒抗原的不同表位，或与两个不同的靶点结合，以模拟功能内源蛋白。在这一类中，双特异性抗体有时（但并非总是）需要同时结合两个靶点以获得有效性。

双特异性抗体比其它疗法具有潜在优势，可以用一个药靶向多种疾病调节分子，已成为抗体工程领域的热点。FDA 表示该指南阐明了开发双特异性抗体时的质量、非临床和临床考量。该指南不包括评估双特异性抗体的监管路径方面的指导。

双特异性抗体作用机制示意图，来自网络

目前，已经有三款双特异性抗体获FDA批准上市：

1. Amgen开发的 Blincyto（blinatumomab），同时靶向CD3和CD19,是T细胞导向的双特异性抗体，用于微小残留病（MRD）阳性前体B细胞急性淋巴细胞白血病（pre-B ALL）成人及儿童患者的治疗；

2. 罗氏的 Hemlibra（emicizumab-kxwh），是可以同时结合FIX和FX的双特异性抗体，通过桥接激活的FIX和FX，恢复缺失的凝血因子VIII的功能，从而有效止血，用于预防血友病患者的出血；

3. 强生的 Rybrevant (amivantamab-vmjw)，是一种同时靶向EGFR和cMET的双特异性抗体，它不但能够阻断配体与EGFR和MET的结合，促进受体降解，而且可以触发抗体依赖性细胞性细胞毒性，是表皮生长因子受体（EGFR）外显子 20 插入突变的非小细胞肺癌成年患者的首个治疗药武。

主要修订

指南定稿了于 2019 年 4 月 19 日发布的同标题指南草案。FDA在指南最终定稿时考虑了业界对指南草案的反馈意见。定稿指南对指南草案的主要更改包括：

• 重点讨论双特异性抗体的质量、非临床和临床开发计划的独特方面；

• 澄清与双特异性抗体相关的潜在免疫原性；

• 澄清比对双特异性抗体和已获批单特异性抗体产品的临床评价。

2019 年的指南草案发布后，许多制药商对于 FDA 在指南草案中的一处表述“在研发双特异性抗体方面存在许多挑战 , 其中之一可能是由新抗原决定簇引发的显著免疫原性”表达了强烈的反对。因此，FDA 在定稿指南中将这句话改为了“开发双特异性抗体可能会遇到许多挑战 , 例如，与新型结构以及复杂结构和功能表征相关的免疫原性。”

针对特定双抗的作用机制，指南明确了要着重研究的一些问题，包括确定两个靶点是否需要同时结合，对于每个靶点的亲和力、结合/解离速率和潜在的协同效应都需要细致研究。指南强调基于科学性的开发，包括靶点、作用机制、安全性、相对于单靶点药物的有效性，需要重点考虑。

CMC方面，应根据标准单克隆抗体开发实践来确定产品的特征，并开发制造工艺。某些可能直接影响作用机制的质量因素需要重点考量，如双抗同时结合同一个细胞上的两个靶抗原等。

临床研究方面，指南强调如果存在批准用于相同适应症的单特异性抗体产品，并且它们与双特异性抗体靶向的抗原相同，必要时需要进行双特异性抗体与单特异性产品的临床比较研究，以更有效的进行获益-风险评估。